IL-6 Molda os Ritmos Circadianos e Metabólicos de Forma Diferente em Homens e Mulheres

A disrupção circadiana e as doenças metabólicas estão profundamente interligadas, porém os mensageiros moleculares que conectam a sinalização imune à regulação biológica do tempo permanecem pouco definidos. A IL-6, uma citocina pleiotrópica conhecida por seus papéis na inflamação e no metabolismo energético, apresenta oscilações diurnas e pode modular genes centrais do relógio biológico, como a família Period. Este estudo investigou se a IL-6 atua como um integrador, sensível ao sexo e à dieta, dos ritmos circadianos e metabólicos.

Utilizando camundongos knockout para IL-6 (IL6KO) de ambos os sexos com 6 a 7 meses de idade, os pesquisadores realizaram uma fenotipagem circadiana abrangente em protocolos de claro–escuro, escuridão constante e reentreamento, além de perfil metabólico por calorimetria indireta. Experimentos adicionais examinaram respostas ao jejum, alimentação com restrição de tempo (TRF) e efeitos da dieta hiperlipídica (HFD). Análises moleculares no músculo, fígado e hipotálamo avaliaram a expressão de proteínas do relógio biológico e componentes de sinalização da IL-6. Os hormônios esteroides sexuais também foram quantificados para investigar contribuições endócrinas.

Sob dieta padrão e condições normais de luz, os machos IL6KO apresentaram enfraquecimento da força do ritmo circadiano associado a uma redução significativa do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) no núcleo supraquiasmático (NSQ), o relógio mestre do cérebro. Isso se correlacionou com um desalinhamento do gasto energético — período prolongado e acrofase adiantada — sugerindo um desacoplamento temporal dos ritmos comportamentais e metabólicos. As fêmeas, em contrapartida, mantiveram o alinhamento circadiano-metabólico sob condições padrão, em parte por meio de reduções coordenadas tanto no gasto energético quanto na ingestão alimentar, e apresentaram elevação da progesterona circulante, que pode funcionar como um amortecedor hormonal protetor.

Sob dieta hiperlipídica, as vulnerabilidades se inverteram: os machos IL6KO apresentaram disfunção metabólica pronunciada, enquanto as fêmeas IL6KO passaram a exibir ritmos circadianos enfraquecidos, indicando uma suscetibilidade circadiana induzida pela dieta. Experimentos de jejum revelaram indução rítmica de IL-6 no músculo e no fígado, sugerindo que a IL-6 acopla o estado metabólico periférico aos programas de genes do relógio biológico. Experimentos de TRF revelaram adaptações específicas por sexo na atividade antecipatória alimentar (FAA) e na utilização de substratos, estabelecendo a IL-6 como um novo modulador do oscilador entreinável por alimento (FEO) — um sistema circadiano que opera de forma independente do NSQ.

Em conjunto, esses achados estabelecem a IL-6 como um mediador crítico da plasticidade circadiana-metabólica, com trade-offs distintos e dependentes do sexo entre estabilidade circadiana e homeostase metabólica. O estudo destaca a modulação temporal da sinalização de IL-6 como uma potencial estratégia terapêutica para distúrbios metabólicos enraizados no desalinhamento circadiano, e ressalta a importância de incluir ambos os sexos nas pesquisas circadianas e metabólicas.