O Inclisiran Reduz o LDL em 33% em Adolescentes com Distúrbio Hereditário Fatal do Colesterol

A hipercolesterolemia familiar homozigótica (HoFH) é um distúrbio hereditário raro, porém potencialmente fatal, que causa elevação grave do LDL colesterol desde o nascimento e doença cardiovascular aterosclerótica acelerada na infância e no início da vida adulta. Estimada em aproximadamente 1 em 300.000 pessoas no mundo, a HoFH frequentemente permanece subtratada em populações pediátricas, e a maioria dos pacientes jamais atinge as metas de LDL-C recomendadas pelas diretrizes, mesmo com múltiplas terapias hipolipemiantes. Novas opções de tratamento para pacientes jovens são urgentemente necessárias.

O ORION-13 é um ensaio clínico multicêntrico de fase 3, dividido em duas partes e conduzido em 9 centros de 8 países, especificamente desenvolvido para preencher essa lacuna. A primeira parte do estudo, duplo-cega e controlada por placebo, com duração de um ano, incluiu 13 adolescentes (de 12 a menos de 18 anos) com HoFH confirmada geneticamente, excluindo aqueles com o genótipo mais grave LDLR nulo/nulo, dada sua atividade residual do receptor de LDL próxima de zero. Todos os pacientes apresentavam LDL-C acima de 130 mg/dL apesar da terapia com estatinas na dose máxima tolerada. Os participantes foram randomizados em proporção 2:1 para receber injeções subcutâneas de inclisiran sódico 300 mg ou placebo nos dias 1, 90 e 270. O LDL-C médio no início do estudo era muito elevado: 272 mg/dL.

O desfecho primário — variação percentual média ajustada pelo placebo no LDL-C do início do estudo ao dia 330 — foi de −33,3% (IC 95%: −59,2% a −7,3%). Seis dos 9 pacientes tratados com inclisiran (66,7%) alcançaram redução do LDL-C superior a 15% em comparação com 1 dos 4 pacientes no grupo placebo (25%), e 5 dos 9 (55,6%) obtiveram redução superior a 20%, contra nenhum no grupo placebo. Os níveis de PCSK9 caíram 60,2% ajustados pelo placebo, confirmando o engajamento do alvo terapêutico. Reduções significativas foram também observadas na apolipoproteína B (−23,0%), no colesterol não-HDL (−32,7%) e no colesterol total (−27,8%). As respostas foram heterogêneas e correlacionaram-se com o genótipo: pacientes com ao menos alguma atividade residual do LDLR responderam melhor do que aqueles com status próximo ao nulo.

Os achados de segurança foram tranquilizadores em todos os aspectos. Não ocorreram eventos adversos graves, descontinuações do tratamento por eventos adversos ou mortes. As reações no local da injeção foram leves e transitórias. De forma crítica para uma população pediátrica, os parâmetros de crescimento, o desenvolvimento puberal avaliado pelo estadiamento de Tanner e os níveis hormonais (incluindo LH, FSH, cortisol, estradiol/testosterona) não apresentaram preocupações relacionadas ao medicamento. Nenhum anticorpo antifármaco foi detectado.

As principais limitações do estudo são o tamanho amostral muito reduzido (n=13), determinado pela raridade da doença, e a ausência de cálculos formais de poder estatístico. O mecanismo de ação do inclisiran — a regulação positiva do LDLR — implica que ele requer ao menos alguma atividade residual do LDLR para funcionar, o que limita sua aplicabilidade aos pacientes com o genótipo nulo/nulo mais grave. O acompanhamento de longo prazo proveniente da parte 2 (extensão aberta) será importante para confirmar a durabilidade dos efeitos e a segurança sustentada. Ainda assim, esses resultados são consistentes com o perfil de eficácia estabelecido do inclisiran em adultos e fornecem evidências iniciais relevantes que apoiam seu uso em adolescentes com HoFH que mantêm atividade residual mínima do LDLR.