O Jejum Intermitente Pode Enfraquecer as Defesas do Receptor de Andrógeno no Câncer de Próstata

O câncer de próstata é uma das neoplasias malignas masculinas mais comuns no mundo, e sua progressão é fundamentalmente impulsionada pela sinalização do receptor de andrógeno (AR). Embora a terapia de privação androgênica e os inibidores de AR de segunda geração, como a enzalutamida, ofereçam benefícios significativos, a resistência inevitavelmente surge — frequentemente por meio de amplificação, mutação ou variantes de splicing constitutivamente ativas do AR, como a AR-V7, que contornam a ativação dependente de ligante. Esta revisão investiga se intervenções dietéticas, especificamente formas de jejum intermitente, podem disrupcionar metabolicamente a sinalização do AR e melhorar os desfechos terapêuticos.

Os autores conduziram uma busca sistemática da literatura no Scopus, PubMed e Web of Science até dezembro de 2025, com foco em estudos pré-clínicos e clínicos que relacionam regimes de jejum intermitente à sinalização do AR, metabolismo lipídico, função mitocondrial, homeostase redox e resistência terapêutica no câncer de próstata. Os regimes de jejum analisados incluíram alimentação com restrição de tempo (TRE), jejum em dias alternados (ADF), dietas que mimetizam o jejum (FMD) e restrição calórica crônica.

As evidências mecanisticamente mais convincentes vieram de estudos com ADF, que demonstraram que a privação de aminoácidos durante o jejum prejudica a tradução do mRNA do AR, reduzindo significativamente os níveis proteicos do AR e a transcrição mediada por ele. Crucialmente, essa supressão metabólica potencializou a eficácia da enzalutamida in vivo além do que a terapia farmacológica isolada conseguia alcançar. Demonstrou-se que a FMD reduz consistentemente a insulina circulante, IGF-1 e glicose — suprimindo a sinalização PI3K/AKT/mTOR que interage de forma cruzada com a atividade do AR. O jejum intermitente também ativa as vias de AMPK e sirtuínas, altera a lipogênese (regulando negativamente FASN, ACACA e SCD1) e eleva transitoriamente as espécies reativas de oxigênio, criando vulnerabilidades metabólicas seletivas em células tumorais em rápida proliferação. A privação de nutrientes pode ainda alterar fatores de splicing de RNA como SRSF1, potencialmente reduzindo a expressão de AR-V7 e, assim, re-sensibilizando o câncer de próstata resistente à castração a agentes direcionados ao AR.

O próprio AR funciona como um sensor metabólico — promovendo diretamente a expressão de enzimas lipogênicas, apoiando a biogênese mitocondrial via PGC-1α e mantendo o equilíbrio redox por meio de vias geradoras de NADPH. O jejum intermitente disrupciona cada um desses eixos, sugerindo um mecanismo multifacetado pelo qual o jejum pode prejudicar os programas de sobrevivência tumoral dependentes do AR.

Apesar dos promissores sinais pré-clínicos, as evidências clínicas que relacionam diretamente o jejum intermitente à modulação do AR em pacientes com câncer de próstata ainda são escassas. Benefícios indiretos — melhora do perfil metabólico, redução da inflamação sistêmica e menores níveis de IGF-1 — foram observados em pacientes oncológicos submetidos a ciclos de FMD. No entanto, o regime de jejum ideal, as metas calóricas, a composição de macronutrientes e os critérios de seleção de pacientes ainda não estão estabelecidos. A perda de massa muscular é uma preocupação real, especialmente em homens mais velhos ou naqueles em terapia de privação androgênica, que já são vulneráveis à sarcopenia.