Tratamentos para Rejeição de Transplante Renal Revisados à Medida que Ensaios de Fase 3 Oferecem Nova Esperança

A rejeição mediada por anticorpos continua sendo a principal causa de falha do transplante renal mais de 25 anos após seu primeiro reconhecimento formal. Um estudo de coorte americano com 3.131 receptores constatou que os 194 pacientes que desenvolveram AMR enfrentaram um risco 10 vezes maior de falha do enxerto com censura por óbito em comparação com os que não desenvolveram. Uma análise separada de 5.679 pacientes com AMR mostrou quase o triplo do risco de falha do enxerto e óbito em dois anos, com custos anuais de saúde quatro vezes maiores — aproximadamente $35.750 por paciente — evidenciando o enorme ônus clínico e econômico. Apesar dessa urgência, nenhuma terapia obteve aprovação regulatória.

Esta revisão do padrão de tratamento de 2025, publicada no Nephrology Dialysis Transplantation, foi elaborada por sete transplantologistas europeus de destaque que conduziram uma reavaliação abrangente de todos os dados de ensaios intervencionais prospectivos. A classificação de Banff diagnostica a AMR com base em anticorpos doador-específicos (DSA) e/ou deposição capilar de C4d combinada com inflamação microvascular, com subtipos morfológicos de AMR ativa, crônico-ativa e crônica (inativa). A incidência varia de 3–12% para AMR aguda e de 7,5–20,1% ao longo de 10 anos para as formas crônicas. A AMR precoce é frequentemente impulsionada por DSA pré-formados e causa disfunção aguda, enquanto a rejeição induzida por DSA de novo progride de forma insidiosa ao longo dos anos.

Os autores desmontaram sistematicamente as evidências referentes às terapias anteriormente utilizadas. Esteroides, rituximab, bortezomib e antagonistas de IL-6 carecem todos de evidências suficientemente robustas. O ensaio de fase 3 RITUX-ERAH com rituximab não demonstrou efeito sobre a perda do enxerto ou a função renal. Os ensaios TRITON e RituxiCAN-C4 também não encontraram benefício sobre os resultados de biopsia ou desfechos clínicos. O ensaio de fase 3 IMAGINE com clazakizumab (anti-IL-6) foi encerrado precocemente por falta de eficácia no declínio da eGFR. O imlifidase, uma nova enzima clivadora de IgG que reduz acentuadamente os níveis de DSA de forma transitória, também não demonstrou efeito sobre a morfologia da AMR ou a sobrevida do enxerto em um ensaio de fase 2. A inibição do complemento com eculizumab, inibidores da esterase C1 e sutimlimab também não demonstrou benefício convincente em contextos controlados, embora séries de casos sugiram potencial utilidade na AMR precoce grave mediada pelo complemento.

Para a prática atual, os autores recomendam a aférese — seja plasmaférese ou imunoadsorção — como pilar do tratamento da AMR precoce, com base na lógica de depleção rápida do DSA circulante. O ensaio de imunoadsorção AKARIS, encerrado prematuramente, demonstrou menor número de falhas do enxerto no braço de tratamento. A IVIG em dose alta pode ser adicionada ao final das sessões de aférese como uma opção, embora suas evidências de suporte permaneçam limitadas. De forma relevante, a revisão enfatiza que a otimização da imunossupressão existente é importante, mas provavelmente não reduzirá de forma significativa os níveis de anticorpos já formados.

Os dados emergentes mais promissores dizem respeito aos anticorpos anti-CD38, particularmente o felzartamab, que visam às células natural killer (NK) que expressam CD38 — uma população efetora fundamental na lesão endotelial mediada pelo receptor Fc gama. Os resultados de um ensaio de fase 2 demonstraram reversão da atividade da AMR, um achado mecanístico que os autores descrevem como uma estratégia racional que visa à patobiologia downstream, em vez de apenas à produção upstream de anticorpos. Um ensaio de fase 3 do felzartamab (TAR:GET-1) está atualmente em recrutamento. Um ensaio de fase 3 do tocilizumab (anti-receptor de IL-6; ensaio INTERCEPT) também está em andamento. Além disso, ensaios de fase 2 estão investigando o bloqueador de FcRn efgartigimod (SHAMROCK; NCT06503731), o inibidor de SYK/tirosina quinase fostamatinib (FOSTAMR) e o inibidor do complemento BIVV020. Os autores incentivam fortemente a inclusão de pacientes nesses ensaios como único caminho para gerar evidências suficientes para transformar o panorama terapêutico.