Lítio em Baixa Dose Reconstrói Músculo, Osso e Metabolismo Após a Perda de Estrogênio

A perda de estrogênio associada à menopausa desencadeia uma cascata de alterações adversas — fraqueza muscular, perda óssea, ganho de peso e resistência à insulina — que elevam significativamente o risco de sarcopenia, osteoporose e diabetes tipo 2. Embora a terapia de reposição hormonal possa abordar alguns desses efeitos, ela é contraindicada para muitas mulheres. Este estudo investigou a suplementação com lítio (Li) em baixa dose como intervenção alternativa, aproveitando seu papel bem caracterizado como inibidor da glicogênio sintase quinase 3 (GSK3).

Os pesquisadores utilizaram camundongos fêmeas C57BL/6J de 28 semanas divididos em três grupos: controles cirúrgicos sham, camundongos ovariectomizados (OVX) e camundongos OVX recebendo 50 mg/kg/dia de cloreto de lítio na água de beber (OVX-Li) por 8 semanas. Essa dose está bem abaixo da faixa terapêutica clínica para transtorno bipolar e foi previamente validada como segura e eficaz em camundongos mdx machos. As medidas de desfecho incluíram contratilidade do músculo esquelético (protocolos in vitro de força-frequência e fadiga para sóleo e EDL), DEXA para composição corporal e densidade mineral óssea, avaliações em gaiola metabólica, testes de tolerância à glicose e à insulina, ensaios funcionais de SERCA, marcadores de estresse oxidativo, expressão de proteínas mitocondriais e sequenciamento de RNA do tecido muscular.

A suplementação com lítio aumentou significativamente a produção de força específica isométrica e a resistência à fadiga tanto no músculo sóleo (contração lenta) quanto no EDL (contração rápida) dos camundongos OVX. No nível celular, a captação de cálcio mediada por SERCA foi aprimorada, o estresse oxidativo foi reduzido e os principais marcadores mitocondriais foram regulados positivamente nos animais OVX-Li. A análise de RNA-seq revelou que o lítio atenuou amplamente a reprogramação transcriptômica induzida pela cirurgia OVX, normalizando efetivamente muitas alterações na expressão gênica em direção aos níveis sham. A densidade mineral óssea, significativamente reduzida nos camundongos OVX em comparação aos sham, foi restaurada a níveis comparáveis ao sham com o tratamento com lítio. A tolerância à insulina também apresentou melhora modesta, porém significativa, nos animais OVX-Li, embora os resultados de tolerância à glicose tenham sido menos conclusivos.

O quadro mecanístico que emerge aponta para a inibição da GSK3 como via unificadora: a supressão da GSK3 promove a sinalização Wnt/β-catenina (apoiando a osteogênese), reduz as vias de degradação proteica no músculo, potencializa a biogênese mitocondrial e melhora o metabolismo do glicogênio e a sinalização de insulina. Os achados de RNA-seq são particularmente convincentes, sugerindo que o lítio não apenas trata sintomas individuais da deficiência de estrogênio, mas pode reprogramar padrões patológicos mais amplos de expressão gênica.

É importante destacar que a dose utilizada (50 mg/kg/dia, resultando em Li sérico de ~0,15 mM) permaneceu bem abaixo dos limiares nefrotóxicos documentados em camundongos e muito abaixo das doses clínicas para transtorno bipolar. No entanto, o estudo é exclusivamente pré-clínico, conduzido somente em camundongos, e carece de validação translacional humana direta. A ausência de um grupo sham-Li também limita as conclusões sobre se os benefícios do lítio são específicos ao contexto OVX ou se aplicam de forma mais ampla.