Lítio em Baixa Dose Mostra Resultados Promissores no Retardo do Declínio de Memória no CCL

A doença de Alzheimer (DA) continua sendo uma das principais causas de demência no mundo, e os tratamentos modificadores da doença no estágio de comprometimento cognitivo leve (CCL) representam uma oportunidade crítica de prevenção. Uma hipótese ainda pouco explorada sugere que a deficiência de lítio — potencialmente causada pelo sequestro de lítio pelas placas amiloides — pode contribuir para a patogênese da DA. O lítio inibe a GSK-3α/β, uma quinase envolvida na fosforilação da tau e no processamento do amiloide, e regula positivamente o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), ambos mecanismos neuroprotetores plausíveis. Metanálises anteriores de pequenos ensaios clínicos randomizados (ECRs) sugeriram que o lítio reduz o declínio cognitivo na DA e no CCL, mas nenhum ensaio havia combinado desfechos cognitivos, de neuroimagem e de biomarcadores plasmáticos em um desenho prospectivo rigoroso.

O estudo LATTICE foi um ensaio piloto de viabilidade, unicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido na Universidade de Pittsburgh entre 2018 e 2024, com seguimento de dois anos. Dos 170 indivíduos triados, 83 foram randomizados (41 para lítio, 42 para placebo) e 80 iniciaram o tratamento. Os participantes eram adultos com 60 anos ou mais que preenchiam os critérios de Petersen para CCL, sem doenças psiquiátricas ou neurológicas graves e sem contraindicações ao lítio. Seis desfechos coprimários foram pré-especificados: recordação tardia do CVLT-II, Teste Breve de Memória Visuoespacial-Revisado (BVMT-R), composto cognitivo pré-clínico de Alzheimer (PACC), volume hipocampal, volume de substância cinzenta cortical e BDNF. Um limiar de significância corrigido por Bonferroni de P ≤ 0,008 foi aplicado. Modelos lineares de efeitos mistos foram utilizados em uma estrutura de intenção de tratar.

Nenhum dos seis desfechos coprimários atingiu o limiar de significância pré-especificado. No entanto, o achado referente à memória verbal foi diretivamente convincente: a recordação tardia no CVLT-II declinou 1,42 pontos por ano no grupo placebo versus 0,73 pontos por ano no grupo lítio (diferença: 0,69 pontos/ano; IC 95%, 0,01–1,37; P = 0,05). Os volumes hipocampal e de substância cinzenta cortical diminuíram em ambos os grupos, sem interação significativa entre tratamento e tempo. Os níveis de BDNF também não diferiram significativamente entre os grupos. Análises exploratórias de subgrupos sugeriram potenciais benefícios cognitivos maiores entre os participantes amploide-positivos, um sinal importante para o desenho de ensaios futuros.

O perfil de segurança foi tranquilizador. Eventos adversos graves ocorreram em 29% dos participantes tratados com lítio versus 23% dos participantes do grupo placebo; nenhum foi definitivamente atribuído ao lítio. Os eventos adversos mais comuns incluíram aumento da creatinina (29% lítio vs. 31% placebo), diarreia (29% vs. 15%), cansaço (29% vs. 15%) e tremor (24% vs. 15%). Uma morte ocorreu no grupo placebo. Notavelmente, os níveis séricos de lítio foram mantidos em uma faixa baixa e subterapêutica (alvo de 0,25–0,5 mEq/L), bem abaixo da faixa terapêutica padrão para o transtorno bipolar, o que contribuiu para a boa tolerabilidade.

O estudo LATTICE é o primeiro ECR prospectivo a integrar desfechos cognitivos, de neuroimagem (incluindo ressonância magnética de 7T) e de biomarcadores plasmáticos da DA em um ensaio de lítio para CCL. Seu principal valor reside no estabelecimento da viabilidade, na confirmação da tolerabilidade em doses baixas e na geração das estimativas de tamanho de efeito necessárias para dimensionar um ensaio definitivo de Fase 3. Os autores recomendam especificamente que ensaios futuros enriqueçam o recrutamento com participantes amiloide-positivos e considerem a recordação tardia do CVLT-II como desfecho primário, dado o sinal observado. O caráter piloto e o tamanho amostral reduzido impedem conclusões definitivas sobre a eficácia.