Biologia da Doença Pulmonar Além dos Rótulos: Dois Endótipos das Vias Aéreas Identificados em DPOC, Asma e Outras Condições

Doenças respiratórias crônicas — asma, DPOC, bronquiectasia e fibrose cística (FC) — são tipicamente tratadas como diagnósticos distintos, mas compartilham características sobrepostas, incluindo inflamação crônica e comprometimento da depuração mucociliar. Até 50% dos pacientes com DPOC apresentam características semelhantes às da asma, e endótipos eosinofílicos foram identificados no que é classicamente considerado uma doença neutrofílica (bronquiectasia). Este estudo investigou se a estratificação baseada em biologia poderia definir melhor os subtipos de pacientes do que os rótulos diagnósticos tradicionais.

Os pesquisadores recrutaram 271 participantes no Ninewells Hospital, Dundee: 91 com DPOC, 76 com asma, 54 com bronquiectasia, 24 com FC e 26 controles ex-tabagistas com função pulmonar normal. O escarro espontâneo foi coletado durante períodos de estabilidade clínica. As medições incluíram 18 citocinas por ensaio Meso Scale Discovery, elastase neutrofílica por imunoensaio, IL-8 por ELISA, quantificação de mucinas (MUC5B e MUC5AC) por espectrometria de massa, parâmetros reológicos (módulo de armazenamento G′, módulo de perda G′′, módulo complexo G∗ e tangente do ângulo de perda δ), peso seco do escarro, conteúdo de DNA e perfil do microbioma por sequenciamento de 16S rRNA de leitura longa. A clusterização K-means foi aplicada aos dados de inflamação e propriedades do escarro em múltiplos conjuntos de dados imputados.

Nove citocinas, elastase neutrofílica, peso seco, mucinas e parâmetros reológicos diferiram significativamente entre os grupos de doenças e os controles. A clusterização K-means identificou dois clusters ideais: um endótipo neutrofílico caracterizado por níveis mais elevados de elastase neutrofílica, IL-8 e G-CSF, e um endótipo Th2 marcado por níveis elevados de IL-4, IL-5, eotaxina, eotaxina-3, TARC e IFN-γ. O cluster Th2 apresentou valores mais elevados de G′, G′′ e G∗ (muco mais elástico) e maior MUC5B, enquanto o cluster neutrofílico apresentou maior tangente delta, indicando muco mais viscoso em relação ao elástico. O peso seco do escarro e o DNA foram menores nos pacientes do cluster Th2. O cluster neutrofílico também exibiu menor diversidade alfa e maior abundância de Proteobacteria no microbioma das vias aéreas.

De forma relevante, ambos os clusters estavam presentes nos quatro grupos de doenças. A inflamação neutrofílica predominou na FC (87%) e na bronquiectasia (78%), mas 46% dos pacientes com asma e 42% dos pacientes com DPOC também foram classificados no cluster neutrofílico — evidenciando que os rótulos diagnósticos predizem de forma imprecisa a biologia subjacente. O cluster Th2 foi mais prevalente na asma, mas esteve presente em todas as doenças.

Esses achados corroboram o paradigma das características tratáveis: avaliar os pacientes pelo endótipo inflamatório e por biomarcadores de disfunção mucociliar, em vez de se basear apenas no diagnóstico, pode permitir uma seleção terapêutica mais precisa e facilitar o reposicionamento de agentes direcionados — como os biológicos — entre diferentes doenças. As ressalvas incluem o desenho unicêntrico, a coleta em um único momento, a exclusão de pacientes em uso de moduladores do CFTR e a coorte de FC relativamente pequena.