Gene de Mitofagia em Macrófagos BNIP3 Impulsiona a Inflamação do Tecido Adiposo Associada à Obesidade

A obesidade provoca inflamação crônica de baixo grau no tecido adiposo, amplamente orquestrada por células imunológicas chamadas macrófagos do tecido adiposo (ATMs). Essa inflamação está na base da resistência à insulina e do diabetes tipo 2, mas os mecanismos moleculares que levam os ATMs a um estado pró-inflamatório permaneceram incompletamente compreendidos. Este estudo, publicado na revista Autophagy (2025), identifica a mitofagia mediada por BNIP3 como um regulador crítico da polarização dos macrófagos durante a obesidade — conectando a hipóxia do tecido adiposo, o controle de qualidade mitocondrial e a inflamação metabólica em uma via mecanística unificada.

Utilizando camundongos com repórter de mitofagia mt-Keima alimentados com dieta hiperlipídica (HFD) por 12 semanas, os pesquisadores demonstraram que a obesidade aumenta significativamente a mitofagia no tecido adiposo branco gonadal (gWAT). A citometria de fluxo revelou que os ATMs totais (ITGAM+) de camundongos alimentados com HFD apresentaram um aumento de 1,4 vez no fluxo mitofágico em comparação aos controles com dieta normocalórica (NCD), enquanto os macrófagos associados a lipídios TREM2+ (LAMs) exibiram um aumento ainda maior de 1,6 vez. Correspondentemente, os camundongos alimentados com HFD apresentaram uma redução de 1,9 vez na massa mitocondrial dos ATMs totais e de 2,1 vezes nos LAMs, acompanhada de diminuição do potencial de membrana mitocondrial e redução nos níveis de DNA mitocondrial.

A reanálise de sequenciamento de RNA de célula única (GSE182233) de subpopulações de macrófagos identificou que Bnip3 — mas não outros receptores de mitofagia como Bnip3l ou Fundc1 — foi seletivamente regulado para cima nos ATMs de camundongos obesos de forma dependente de HIF1A. Essa regulação positiva estava concentrada em subconjuntos de macrófagos residentes no tecido e associados a lipídios. Mecanisticamente, experimentos in vitro com cloreto de cobalto (CoCl2) para simular hipóxia confirmaram que a ativação de HIF1A impulsiona a expressão de BNIP3, aumenta o fluxo mitofágico e promove uma mudança glicolítica (medida pela taxa de acidificação extracelular elevada, ECAR), enquanto reduz a fosforilação oxidativa (medida pela taxa de consumo de oxigênio, OCR). Criticamente, macrófagos com knockout de BNIP3 em condições hipóxicas não conseguiram realizar essa mudança metabólica, mantendo maior capacidade de OXPHOS.

Para testar a relevância in vivo, camundongos com knockout de Bnip3 específico para macrófagos (bnip3 MKO) foram gerados e alimentados com HFD. Esses camundongos apresentaram inflamação do tecido adiposo marcadamente reduzida em comparação aos controles de tipo selvagem alimentados com HFD: menos estruturas em coroa, menor expressão de citocinas pró-inflamatórias (incluindo IL1B/IL-1β) e infiltração reduzida de macrófagos. Notavelmente, os camundongos bnip3 MKO demonstraram tolerância à glicose e sensibilidade à insulina melhoradas nos testes de tolerância à glicose e à insulina, sem diferenças significativas no peso corporal, indicando que os benefícios metabólicos foram impulsionados pela redução da inflamação e não por alteração da adiposidade.

O estudo demonstrou ainda que a sinalização HIF1A-BNIP3 potencializou a ativação pró-inflamatória de macrófagos induzida por LPS. Macrófagos sem BNIP3 produziram menos IL1B e outros mediadores inflamatórios em resposta ao LPS, mesmo em condições hipóxicas, conectando diretamente o eixo mitofagia-glicólise à resposta inflamatória. Em conjunto, esses achados estabelecem que a mitofagia mediada por BNIP3 — impulsionada pela hipóxia do tecido adiposo induzida pela obesidade — é um ponto de controle metabólico fundamental que regula a polarização inflamatória dos macrófagos. Os autores propõem BNIP3 como um alvo terapêutico viável para doenças metabólicas relacionadas à obesidade, embora estudos translacionais em humanos ainda sejam necessários.