Inibidores de Menin Mostram Respostas Robustas em Leucemia Aguda Recidivada em Múltiplos Ensaios Clínicos

Os inibidores de menina representam um dos avanços mais significativos na terapia de leucemia aguda nos últimos anos, tendo como alvo a interação proteína-proteína entre a menina e KMT2A (MLL1) para suprimir o cluster gênico HOXA e MEIS1, que impulsionam a proliferação leucêmica. A aprovação pela FDA do revumenib para leucemia aguda recidivada/refratária com rearranjo de KMT2A estabeleceu a prova de conceito, e a Reunião Anual ASH de 2024 forneceu uma atualização abrangente sobre cinco ensaios de monoterapia e quatro de terapia combinada envolvendo múltiplos agentes.

Em contextos de monoterapia, o revumenib (NCT04065399, n=116 pacientes com KMT2Ar) alcançou uma ORR de 64%, com taxa de CR+CRh de 23%; 61% dos respondedores em CR+CRh atingiram negatividade para MRD. Um ensaio australiano separado (ACTRN12621000439842) explorou o revumenib em pacientes com LMA com recidiva MRD ou oligoblástica, encontrando 36% de negatividade para MRD em pacientes com mutação em NPM1. O bleximenib (NCT04811560, n=146) estabeleceu sua dose recomendada para a fase 2, com ORR atingindo 55% no nível de dose de 150 mg BID sem prolongamento de QTc observado, embora dois eventos fatais de síndrome de diferenciação tenham sido relatados. O enzomenib (NCT04988555, n=81) alcançou uma ORR de 57% sem prolongamento de QTc relacionado à terapia ou mortes relacionadas à síndrome de diferenciação e, notavelmente, produziu uma CR em um paciente com fusão CALM-AF10, expandindo a potencial população-alvo. O BN-104 (NCT06052813), um agente mais recente, apresentou uma ORR impressionante de 89% em sua fase de escalonamento de dose, sem síndrome de diferenciação de grau ≥3 ou prolongamento de QTc.

As estratégias de combinação demonstraram taxas de resposta ainda mais elevadas ao associar inibidores de menina com inibidores de BCL2 (venetoclax), agentes hipometilantes ou inibidores de FLT3 — todos respaldados por dados de sinergia pré-clínica. Revumenib associado a decitabina oral/cedazuridina (ASTX727) e venetoclax (NCT05360160, n=33) resultou em uma ORR de 82%, incluindo 100% em pacientes com rearranjo de NUP98, embora o prolongamento de QTc tenha sido notável, com 64% em todos os graus. Ziftomenib combinado com venetoclax e azacitidina (NCT05735184, n=54) em três níveis de dose demonstrou ORRs de 47–53% sem prolongamento de QTc e síndrome de diferenciação de baixo grau. Uma combinação de revumenib com quizartinib (inibidor de FLT3) em LMA com mutação em FLT3 (NCT05453903) e ensaios de bleximenib com venetoclax/azacitidina reforçaram ainda mais a abordagem combinada, com perfis de segurança manejáveis.

Os principais sinais de segurança em todos os ensaios incluem síndrome de diferenciação (variando de 9–27% em todos os graus), prolongamento de QTc (amplamente ausente com bleximenib e enzomenib, mas significativo nas combinações com revumenib) e citopenias. Os perfis de toxicidade variáveis sugerem diferenças farmacológicas relevantes entre os agentes, que podem orientar a seleção de pacientes. A maioria dos ensaios recrutou pacientes com tratamento prévio intensivo (mediana de 2–3 linhas anteriores), o que torna as taxas de resposta particularmente notáveis.

Em conjunto, esses achados posicionam os inibidores de menina como elemento central do tratamento futuro de leucemia aguda, com regimes de combinação que provavelmente definirão os protocolos de primeira linha e de resgate de próxima geração. Ensaios de fase 2 e fase 3 em andamento serão fundamentais para confirmar a durabilidade das respostas e otimizar o sequenciamento com o transplante.