Células-Tronco Mesenquimais Surgem como Terapia Multialvo para a Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) afeta cerca de 57 milhões de pessoas em todo o mundo, sendo que apenas a China responde por 17 milhões de casos e aproximadamente 25% das mortes relacionadas à DA no âmbito global. Os tratamentos atuais — inibidores da colinesterase, antagonistas do receptor NMDA, anticorpos monoclonais e abordagens não farmacológicas — proporcionam alívio sintomático, mas não conseguem deter ou reverter a progressão da doença. Esse cenário tem intensificado o interesse em estratégias regenerativas, em especial a terapia com células-tronco mesenquimais (CTMs).

Esta revisão narrativa de 2025, realizada por Feng et al. e publicada na Regenerative Therapy, examina de forma abrangente as aplicações pré-clínicas e clínicas das CTMs na DA. Os autores descrevem inicialmente a patogênese da DA, enfatizando duas características centrais: as placas extracelulares de beta-amiloide (Aβ), formadas pela clivagem sequencial da proteína precursora do amiloide (APP) pelas secretases β e γ, e os emaranhados neurofibrilares (NFTs) intracelulares, decorrentes da hiperfosforilação da proteína tau nos sítios Ser199, Ser422, Thr205 e Thr231. Entre os fatores contribuintes adicionais estão o estresse oxidativo, doenças vasculares, desregulação de metais pesados e fatores genéticos, como as variantes de PSEN1, PSEN2 e APOE.

Em modelos pré-clínicos, CTMs derivadas de medula óssea, cordão umbilical, tecido adiposo e placenta — bem como seus meios condicionados e vesículas extracelulares (VEs) — demonstraram eficácia com múltiplos mecanismos de ação. O meio condicionado de CTMs de cordão umbilical bovino elevou os níveis de BDNF e NGF, ao mesmo tempo que reduziu IL-1β e TNF-α em ratos com DA. Citocinas derivadas de CTMs de medula óssea melhoraram a função cognitiva e reduziram a deposição de Aβ por meio da regulação da via AKT/IAP. O transplante de células-tronco hematopoiéticas diminuiu o acúmulo de Aβ e potencializou a fagocitose em animais com DA. Uma tabela de resumo detalhada cataloga o tipo de CTM, o modelo animal, o efeito terapêutico e o mecanismo em diversos estudos recentes, destacando achados consistentes de redução da neuroinflamação, aumento da plasticidade sináptica e melhora dos desfechos cognitivos.

A revisão também compara diretamente a terapia com CTMs aos tratamentos farmacológicos e não farmacológicos em uma tabela estruturada, apontando como vantagens das CTMs: a ação em múltiplos alvos, a neuroproteção, a regulação imunológica e o elevado perfil de segurança. As desvantagens incluem questões ainda não resolvidas quanto à sobrevivência celular e ao direcionamento ao sistema nervoso central (SNC), a ausência de protocolos padronizados e os altos custos do tratamento — barreiras que atualmente limitam a tradução clínica.

Os autores identificam as principais vias mecanísticas pelas quais as CTMs exercem seus efeitos: secreção parácrina de fatores neurotróficos, imunomodulação por meio da supressão de citocinas pró-inflamatórias, diferenciação direta em linhagens neuronais e modulação das vias de depuração de Aβ. As vesículas extracelulares derivadas de CTMs são destacadas como uma alternativa acelular particularmente promissora, que pode contornar algumas preocupações relacionadas à segurança e ao direcionamento celular. A revisão conclui que, embora as evidências pré-clínicas sejam convincentes, ensaios clínicos rigorosos com fontes celulares, doses e vias de administração padronizadas são urgentemente necessários para estabelecer a terapia com CTMs como um tratamento viável para a DA.