Metformina Não Melhora a Capacidade de Caminhada em Pacientes com DAP Sem Diabetes

A doença arterial periférica (DAP) é uma condição cardiovascular comum e incapacitante que afeta milhões de adultos, caracterizada pela obstrução aterosclerótica das artérias dos membros inferiores, levando ao comprometimento da capacidade de caminhada e à redução da qualidade de vida. Apesar de sua prevalência, poucas terapias farmacológicas demonstraram eficácia na melhora do desempenho funcional de caminhada em pacientes com DAP. A metformina, um medicamento biguanida amplamente disponível e de baixo custo, havia surgido como candidata em razão de seus efeitos biológicos pleiotrópicos — incluindo a ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), a redução do estresse oxidativo e a estimulação da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) — mecanismos que, teoricamente, poderiam melhorar o metabolismo do músculo esquelético e a função vascular em membros isquêmicos.

O estudo PERMET foi um ensaio clínico randomizado multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em 4 centros nos Estados Unidos. O período de recrutamento foi de maio de 2017 a fevereiro de 2025, com 202 dos 212 participantes previstos incluídos (95%), limitado por restrições de financiamento. Os participantes elegíveis eram adultos com 50 anos ou mais, com DAP confirmada e sem diabetes. Eles foram randomizados para metformina (n = 97) ou placebo equivalente (n = 105) por 6 meses. A média de idade foi de 69,6 anos, 28% eram mulheres e 39% eram negros. O acompanhamento foi concluído em agosto de 2025, com 89% (179 de 202) completando a avaliação de 6 meses.

O desfecho primário — variação na distância percorrida em 6 minutos da linha de base aos 6 meses — não mostrou diferença significativa entre os grupos. Ambos os grupos apresentaram declínio modesto: o grupo metformina foi de 358,6 m para 353,2 m (−5,4 m) e o grupo placebo de 359,8 m para 354,5 m (−5,3 m), resultando em uma diferença ajustada entre os grupos de 1,1 m (IC 95%, −16,3 a 18,6 m; P = 0,90). Esse valor ficou muito abaixo da diferença mínima clinicamente importante de 8 a 20 m. Todos os desfechos secundários pré-especificados — tempo máximo de caminhada na esteira e tempo sem dor, escores de distância e velocidade do Walking Impairment Questionnaire, funcionamento físico pelo SF-36 e dilatação mediada por fluxo da artéria braquial — também não apresentaram benefício significativo com a metformina.

Os eventos adversos foram, em geral, compatíveis com o perfil conhecido da metformina. Eventos adversos graves foram incomuns e semelhantes entre os grupos (eventos cardiovasculares: 3,1% no grupo metformina vs. 1,9% no grupo placebo). A diferença mais notável nos eventos adversos não graves foi de natureza gastrointestinal: indigestão ou desconforto estomacal ocorreu em 64,9% dos participantes do grupo metformina versus 40,6% do grupo placebo. Cefaleia foi ligeiramente mais comum no grupo placebo (49,5% vs. 37,2%).

Esses resultados têm implicações clínicas e de pesquisa relevantes. Apesar da justificativa biológica para o potencial benefício da metformina na DAP — particularmente seus efeitos de ativação da AMPK e antioxidativos —, o estudo não encontrou benefício funcional em 6 meses em uma população com DAP sem diabetes. O estudo teve poder estatístico ligeiramente inferior ao ideal devido ao encerramento antecipado (202 vs. 212 previstos), mas a diferença praticamente nula entre os grupos torna improvável um benefício clinicamente relevante. Pesquisadores e clínicos devem buscar outras estratégias terapêuticas, como exercício supervisionado, abordagens de terapia gênica ou outros agentes farmacológicos, para melhorar o desempenho de caminhada na DAP.