A Metformina Combate a Inflamação Intestinal ao Reduzir um Combustível Metabólico Essencial para o STAT3

A colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória intestinal crônica com prevalência global crescente e eficácia terapêutica limitada — menos da metade dos pacientes alcança remissão sustentada com as terapias atuais. Este estudo teve como objetivo desvendar novos mecanismos moleculares por trás da conhecida capacidade da metformina de reduzir a colite induzida por DSS, com foco específico no metabolito acetil-CoA e seu papel na modificação do fator de transcrição STAT3.

A equipe de pesquisa adotou uma abordagem multipla: a colite aguda foi induzida em camundongos C57BL/6J com sulfato de sódio dextrano (DSS) a 3% por 7 dias, enquanto a metformina foi administrada intraperitonealmente a 100 ou 200 mg/kg. Camundongos com knockout intestino-específico de STAT3 (STAT3-ΔIEC) foram gerados pelo cruzamento de camundongos STAT3-flox com camundongos Villin-Cre para isolar o papel do STAT3 epitelial. Experimentos farmacológicos adicionais utilizaram Ex527 (um inibidor da deacetilase SIRT1), Colivelin TFA (um ativador de STAT3) e suplementação de acetato de sódio para dissecar o eixo acetil-CoA/acetilação de STAT3. Células epiteliais intestinais humanas NCM460 tratadas com LPS serviram como modelo in vitro.

A metformina reduziu significativamente a atividade da doença induzida por DSS: atenuou o encurtamento do cólon, diminuiu os escores histológicos de inflamação, suprimiu citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6, IL-1β) nos níveis gênico e proteico, e reduziu os marcadores de apoptose epitelial (Bax, caspase-3 clivada) ao mesmo tempo em que restaurou o Bcl-2 antiapoptótico. As proteínas de junção estreita essenciais para a integridade da barreira — ZO-1, E-caderina e Ocludina — foram restauradas pelo tratamento com metformina. A microscopia eletrônica de transmissão confirmou a melhora da ultraestrutura mitocondrial e das junções estreitas.

Do ponto de vista mecanístico, a colite induzida por DSS elevou os níveis intracelulares de acetil-CoA, o que, por sua vez, promoveu a acetilação do STAT3 na lisina 685 (K685) — uma modificação que favorece a translocação nuclear, a dimerização e a atividade transcricional do STAT3 de forma independente da fosforilação canônica em Tyr705. A metformina reverteu esse processo ao reduzir a produção de acetil-CoA, bloqueando assim a acetilação de STAT3 em K685 e seu programa inflamatório downstream. Quando o acetato foi suplementado para restaurar os níveis de acetil-CoA em camundongos tratados com metformina, os efeitos protetores do fármaco foram substancialmente anulados. Da mesma forma, o Ex527 (que inibe a deacetilação de STAT3 mediada por SIRT1) atenuou os benefícios da metformina, e a superexpressão de mutantes de STAT3 resistentes à acetilação confirmou K685 como o sítio crítico. Em camundongos STAT3-ΔIEC, a eficácia anti-inflamatória da metformina foi marcadamente reduzida, confirmando que o STAT3 epitelial é o alvo primário.

Esses achados estabelecem uma via coerente: metformina → redução do acetil-CoA → redução da acetilação de STAT3 em K685 → supressão da atividade transcricional do STAT3 → menor inflamação e melhor função de barreira. Isso representa uma ação mecanisticamente distinta da ativação canônica de AMPK pela metformina e inclui o metabolismo do acetil-CoA como um alvo farmacológico na UC. O estudo também levanta a possibilidade de que outras estratégias de redução do acetil-CoA possam ser exploradas para o tratamento de doenças inflamatórias intestinais.