Metformina e Berberina Revertendo Sinergicamente a Esteatose Hepática pela Via AMPK

A doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) afeta centenas de milhões de pessoas em todo o mundo e abrange um espectro que vai da esteatose benigna à cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Apesar de sua prevalência e consequências graves, não existem tratamentos farmacológicos aprovados, o que gera uma demanda urgente por estratégias eficazes. Tanto a metformina — uma biguanida antidiabética amplamente utilizada — quanto a berberina — um alcaloide isoquinolínico derivado de Coptis chinensis — ativam independentemente o AMPK e melhoram parâmetros metabólicos, mas sua potencial sinergia na DHGNA ainda não havia sido completamente caracterizada.

O estudo empregou um desenho experimental duplo. In vivo, camundongos C57BL/6 foram alimentados com dieta hiperlipídica por 12 semanas e tratados concomitantemente com Met, BBR ou sua combinação. In vitro, hepatócitos humanos HepG2 foram expostos a ácido oleico e ácido palmítico (OA/PA) para simular sobrecarga lipídica e, em seguida, tratados com os mesmos agentes. A sinergia farmacológica foi quantificada por meio da análise do índice de combinação (IC) (IC < 1 confirmando sinergia), e um inibidor de AMPK foi aplicado nos experimentos celulares para verificar a dependência mecanística da via de sinalização AMPK.

Em ambos os modelos, a terapia combinada superou a monoterapia em praticamente todos os desfechos mensurados. Nos camundongos, o grupo Met+BBR apresentou as maiores reduções no ganho de peso corporal, peso do fígado, razão peso hepático/peso corporal e massa de gordura visceral. A glicemia de jejum, a insulinemia de jejum e o HOMA-IR foram todos significativamente reduzidos. Os lipídios séricos melhoraram substancialmente: LDL-C, TG e TC diminuíram, enquanto o HDL-C aumentou. A análise histológica (coloração por H&E e Oil Red O) confirmou redução da esteatose hepática, da infiltração inflamatória e da ativação das células de Kupffer, e o Escore de Atividade da DHGNA (NAS) caiu significativamente apenas no grupo de combinação. As enzimas hepáticas séricas ALT e AST, juntamente com as citocinas pró-inflamatórias TNF-α, IL-1β e IL-6, foram acentuadamente suprimidas pelo tratamento combinado. Do ponto de vista mecanístico, os níveis de p-AMPK foram mais elevados no grupo de combinação, enquanto a expressão proteica de SREBP1 e FASN foi mais intensamente reduzida. Nas células HepG2, esses efeitos foram parcialmente revertidos pela inibição do AMPK, confirmando que a via é necessária para os benefícios observados.

Esses achados sugerem que Met e BBR acionam mecanismos complementares ou sobrepostos dentro do eixo AMPK–SREBP1–FASN, produzindo supressão aditiva a sinérgica da lipogênese de novo e da inflamação. A combinação representa uma estratégia terapêutica potencialmente acessível e de baixo custo, considerando os perfis de segurança estabelecidos e a disponibilidade de ambos os fármacos. Os resultados fornecem uma justificativa mecanística para ensaios clínicos que avaliem a coadministração de Met+BBR em pacientes com DHGNA.