Macrófagos com Mitocôndrias Potencializadas Aceleram a Reparação Cardíaca Após Infarto

O infarto do miocárdio (IM) desencadeia um microambiente isquêmico hostil — marcado por hipóxia, estresse oxidativo, crise metabólica e acúmulo de mediadores inflamatórios — que danifica gravemente as mitocôndrias dos macrófagos infiltrantes. Essa disfunção mitocondrial impede que os macrófagos transitem do fenótipo inflamatório M1 para o fenótipo reparador M2, necessário para a cicatrização cardíaca eficaz, criando um ciclo autoperpetuado de recuperação prejudicada. As terapias existentes com alvo mitocondrial abordam apenas aspectos isolados desse dano e são insuficientes quando as mitocôndrias ou o DNA mitocondrial já estão gravemente comprometidos.

Para superar essa limitação, pesquisadores do Hospital Zhongshan da Universidade Fudan desenvolveram uma nova terapia celular: macrófagos com transplante mitocondrial (MTMs, ou Mito-T-Macros). Mitocôndrias saudáveis foram isoladas dos corações de camundongos C57BL/6J, com qualidade verificada por avaliação do potencial de membrana (coloração com TMRE e citometria de fluxo), e introduzidas em macrófagos derivados de medula óssea (BMDMs) em concentração otimizada (8×10⁴ mitocôndrias por 10⁵ células) durante 2 horas. Imagens de células vivas confirmaram a internalização rápida, com pico de captação entre 0 e 8 horas. As mitocôndrias transplantadas co-localizaram com as mitocôndrias endógenas, e os MTMs adotaram uma morfologia fusiforme semelhante ao fenótipo M2, em contraste com a forma oval dos controles não tratados.

In vitro, o transplante mitocondrial induziu robustamente a polarização M2, regulando positivamente de forma significativa os marcadores M2 (CD206, CD163, Arg-1) e a citocina anti-inflamatória IL-10 no nível de mRNA. Os MTMs também demonstraram capacidades funcionais aprimoradas, críticas para o reparo tecidual: migração, invasão e atividade fagocítica superiores em comparação aos macrófagos não tratados. Do ponto de vista mecanístico, o transplante mitocondrial acelerou a transição fenotípica em direção ao estado reparador e prolongou a atividade dos macrófagos durante a fase de cicatrização, em parte por meio da melhora do metabolismo de fosforilação oxidativa.

Em um modelo murino de IM, a administração intravenosa ou intramiocarídica de MTMs resultou em melhora significativa da função cardíaca, redução do remodelamento ventricular esquerdo, diminuição da fibrose, limitação da apoptose de cardiomiócitos e aumento da angiogênese. Análises histológicas e por citometria de fluxo revelaram que a terapia com MTMs promoveu infiltração precoce e sustentada de macrófagos reparadores CD206⁺ no miocárdio lesado. Um achado particularmente notável foi que uma fração das mitocôndrias transplantadas foi liberada pelos MTMs e subsequentemente internalizada pelos cardiomiócitos vizinhos, sugerindo um mecanismo adicional de suporte miocárdico extrínseco às células, além da polarização dos macrófagos per se.

Esses achados estabelecem a terapia com MTMs como uma estratégia multimecanística para o reparo pós-IM: reprogramando simultaneamente o imunofenótipo dos macrófagos, aprimorando as funções efetoras relevantes para o reparo e doando mitocôndrias saudáveis aos cardiomiócitos lesados. Embora os resultados sejam atualmente limitados a modelos murinos, a abordagem utiliza plataformas de macrófagos autólogos ou alogênicos já em investigação clínica e se baseia em experiência clínica prévia com transplante mitocondrial direto em cardiopatia isquêmica.