Peptídeo Mitocondrial MOTS-c Protege os Pulmões de Lesão por Reperfusão por meio de Nova Via Nuclear

A cirurgia com circulação extracorpórea (CEC) apresenta risco significativo de síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), complicando até 20% dos procedimentos com mortalidade superior a 80% nos casos graves. O principal mecanismo subjacente é a lesão de isquemia-reperfusão pulmonar (LIRP), que desencadeia estresse oxidativo e ruptura da barreira endotelial. Apesar dos avanços nas técnicas cirúrgicas, não existe terapia-alvo disponível para fortalecer a resistência pulmonar ao estresse — especialmente em pacientes idosos de alto risco.

Este estudo investiga o MOTS-c, um peptídeo de 16 aminoácidos codificado pela mitocôndria, como um defensor endógeno contra a LIRP até então não reconhecido. Utilizando modelos de LIRP em ratos, os autores constataram que as células endoteliais pulmonares apresentaram a regulação positiva mais pronunciada de MOTS-c após a lesão, correlacionando-se com a preservação da integridade da barreira vascular e a redução do dano oxidativo. Essa especificidade celular apontou para um papel protetor direto no endotélio.

Do ponto de vista mecanístico, a hipóxia-reoxigenação desencadeia a ativação dependente de ROS da subunidade alfa da caseína quinase II (CK2A), que fosforila a proteína do citoesqueleto MYH9 no resíduo serina 1943. Esse evento de fosforilação permite que o MOTS-c se ligue ao complexo MYH9-γ-actina, que então atua como uma molécula de transporte conduzindo o MOTS-c ao núcleo. O sequenciamento de RNA combinado com o sequenciamento ChIP revelou que o MOTS-c nuclear se liga diretamente aos promotores de genes antioxidantes — incluindo HMOX1 e NQO1 — por meio de elementos de resposta antioxidante (AREs), ativando um programa transcricional de defesa antioxidante. Isso estabelece o MOTS-c tanto como um sensor de estresse quanto como um coativador transcricional que opera por meio de um eixo de sinalização ROS-CK2A-MYH9.

Do ponto de vista clínico, a equipe recrutou prospectivamente 150 pacientes submetidos a cirurgia cardíaca com CEC, mensurando o MOTS-c sérico no momento basal, imediatamente após a CEC e 24 horas no pós-operatório. O incremento de MOTS-c em 24 horas (ΔMOTS-c) foi significativamente menor nos pacientes que desenvolveram SDRA (n=38) em comparação aos pacientes sem SDRA (n=112). Modelos preditivos multivariados incorporando o ΔMOTS-c alcançaram uma AUC de 0,885, superando os biomarcadores tradicionais isolados. O ΔMOTS-c também se correlacionou inversamente com o MDA sérico (marcador de peroxidação lipídica) e positivamente com a relação PaO2/FiO2, vinculando o biomarcador à função pulmonar real. Por fim, a administração exógena de MOTS-c em modelos de LIRP em ratos reproduziu esses efeitos protetores endógenos, reduzindo o dano oxidativo, a inflamação pulmonar e a mortalidade.

Esses achados posicionam o MOTS-c como uma molécula de função dual: um biomarcador prognóstico em tempo real para SDRA pós-CEC e um candidato terapêutico para a proteção pulmonar. A identificação do MYH9 como seu parceiro de transporte nuclear abre novos caminhos mecanísticos, e a conservação dessa via entre a regulação positiva endógena e a suplementação exógena reforça seu potencial de translação.