Mitofagia: O Sistema de Limpeza Celular que Impulsiona as Terapias contra Doenças e para a Longevidade

Mitocôndrias são muito mais do que fábricas de energia — elas coordenam o metabolismo de ácidos graxos, a homeostase do cálcio, a sinalização de ROS, a imunidade inata e a morte celular. Manter a integridade mitocondrial é, portanto, essencial não apenas para as células individualmente, mas para a saúde dos tecidos e do organismo como um todo. A mitofagia, a depuração autofágica seletiva de mitocôndrias danificadas, é o principal mecanismo pelo qual as células garantem essa integridade, e sua desregulação é atualmente reconhecida como um fator comum ao envelhecimento e a um espectro notavelmente amplo de doenças.

Esta abrangente revisão de 2026, assinada por Wang, Sun, Li e Auwerx, oferece a síntese mais atualizada sobre os mecanismos da mitofagia, suas conexões com doenças e as oportunidades terapêuticas disponíveis. Os autores dissecam sistematicamente as duas principais vias da mitofagia. Na via dependente de ubiquitina PINK1–Parkin, a despolarização mitocondrial impede a importação e degradação de PINK1, fazendo com que a proteína se acumule na membrana mitocondrial externa (OMM), dimerize e sofra trans-autofosforilação. O PINK1 ativado fosforila a ubiquitina na Ser65, recrutando e ativando a E3 ligase Parkin, que decora as proteínas da OMM com cadeias de poliubiquitina em um poderoso loop de amplificação com retroalimentação positiva. Receptores de autofagia seletiva — em especial OPTN e NDP52 — fazem então a ponte entre as mitocôndrias ubiquitinadas e a maquinaria de iniciação da autofagia, com a quinase TBK1 amplificando ainda mais a atividade dos receptores. As vias mediadas por receptores (BNIP3, NIX, FUNDC1, FKBP8, entre outras) operam de forma independente da ubiquitina, engajando diretamente as proteínas LC3/GABARAP nos autofagossomos, sendo especialmente importantes durante a hipóxia, o remodelamento mitocondrial no desenvolvimento (por exemplo, na maturação de reticulócitos) e a homeostase tecidual específica.

Uma percepção central da revisão é que a mitofagia por PINK1–Parkin, embora dominante em modelos de cultura celular, é em grande parte dispensável para a mitofagia basal na maioria dos tecidos in vivo — demonstrado de forma elegante por estudos com camundongos repórteres mito-QC e com Drosophila — o que sugere que múltiplas vias paralelas mantêm a qualidade mitocondrial de forma dependente do contexto. A revisão também destaca mecanismos emergentes de depuração além da macroautofagia clássica, incluindo vesículas derivadas de mitocôndrias (MDVs), VDIMs, SPOTs e mitocitose.

A cobertura de doenças é extensa. Nas doenças neurodegenerativas, a mitofagia prejudicada permite o acúmulo de mitocôndrias disfuncionais e de DNA mitocondrial (mtDNA), alimentando ROS, neuroinflamação e proteotoxicidade na doença de Parkinson, na doença de Alzheimer, na ELA e na doença de Huntington. Nas doenças cardiovasculares, tanto a mitofagia insuficiente quanto a excessiva contribuem para a lesão de isquemia-reperfusão, a insuficiência cardíaca e a cardiomiopatia. Nas doenças metabólicas, os defeitos na mitofagia comprometem a função das células beta pancreáticas, o metabolismo hepático de lipídios e o remodelamento do tecido adiposo, conectando essa via ao diabetes tipo 2 e à MASLD. O câncer apresenta um papel dual: a mitofagia pode suprimir a iniciação tumoral ao limitar a inflamação induzida por mtDNA, mas tumores já estabelecidos a cooptam para sobreviver sob hipóxia e estresse terapêutico. As células imunes dependem da mitofagia para evitar a ativação do eixo cGAS–STING induzida por mtDNA e do inflamassoma NLRP3.

Do ponto de vista terapêutico, os autores catalogam pequenas moléculas que atuam sobre PINK1, Parkin, USP30 (uma deubiquitinase que antagoniza a mitofagia) e vias mediadas por receptores, além de precursores de NAD+, urolithin A, espermidina e exercício físico como indutores fisiológicos da mitofagia com dados pré-clínicos e clínicos iniciais promissores. Os principais desafios incluem os efeitos tecido-específicos, a dependência de contexto do papel da mitofagia (protetora versus prejudicial) e a ausência de biomarcadores validados para ensaios clínicos.