Terapia Celular com MSC Demonstra Segurança e Benefícios Imunológicos na Cirrose Hepática Avançada

A cirrose hepática descompensada (DLC) representa uma importante necessidade médica não atendida, caracterizada por insuficiência hepática progressiva, inflamação sistêmica e imunodeficiência paradoxal, em conjunto denominadas disfunção imune associada à cirrose (CAID). O transplante de fígado continua sendo a única cura, mas a escassez de doadores e os altos custos o tornam inacessível para a maioria dos pacientes. A terapia com células estromais mesenquimais (MSC) surgiu como um tratamento candidato devido às suas propriedades imunomoduladoras, porém têm faltado estratégias ideais de dosagem e evidências mecanicistas provenientes de ensaios clínicos em humanos.

Este estudo conduziu dois ensaios sequenciais de Fase I de escalonamento de dose com braço único (Fase Ia: NCT05227846; Fase Ib: NCT05984303), incluindo 24 pacientes com DLC entre março de 2022 e março de 2024. A Fase Ia testou infusões únicas em quatro coortes nas doses de 5,0×10⁷, 1,0×10⁸, 1,5×10⁸ e 2,0×10⁸ células, utilizando um desenho 3+3 com acompanhamento nos Dias 3, 7, 14 e 28. A Fase Ib, por sua vez, testou duas coortes que receberam três doses semanais de 1,0×10⁸ ou 2,0×10⁸ células por infusão. Os pacientes apresentavam escore MELD mediano de 12,38 e escore Child-Pugh de 8,12, com etiologias predominantes de infecção pelo HBV e uso de álcool.

A terapia com MSC demonstrou um perfil de segurança robusto: nenhum evento adverso grave, toxicidade limitante de dose ou reação adversa grave inesperada foi observado em nenhuma das fases até o Dia 28. O único evento notável foi um rash de Grau 1 em um paciente, o que motivou a inclusão adicional de participantes em uma coorte conforme protocolo. Análises de multi-ômicas — integrando sequenciamento de RNA em célula única e citometria por tempo de voo (CyTOF) — revelaram que doses mais altas de MSC produziram efeitos imunomodulatórios mais intensos e consistentes. Uma descoberta crítica foi a identificação de monócitos MX1+ (positivos para resistência a mixovírus 1) como mediador-chave da modulação imune induzida por MSC. Essas células apresentaram alterações dose-dependentes em abundância e função, com efeitos mantidos por até sete dias após o tratamento, mas que diminuíam até o Dia 14, fornecendo embasamento mecanicista para intervalos de dosagem semanal.

Sinais clínicos preliminares demonstraram melhoras nos escores Child-Pugh e MELD, nos biomarcadores de função hepática e nas métricas de qualidade de vida, com as tendências mais notáveis nas coortes de dose mais alta (2,0×10⁸) e de doses múltiplas. Esses sinais precoces, embora não dimensionados para eficácia, sugerem que tanto a intensidade quanto a repetição da dose são relevantes para os desfechos terapêuticos.

Este trabalho fornece as primeiras evidências sistemáticas baseadas em humanos de uma relação dose-resposta para a imunomodulação por MSC na DLC, oferecendo uma base científica para o desenho de ensaios clínicos de eficácia de maior porte. A identificação dos monócitos MX1+ como biomarcador farmacodinâmico e mediador mecanicista é uma contribuição inédita que poderá orientar tanto a estratificação de pacientes quanto o monitoramento do tratamento em estudos futuros.