KGF Secretado por MSC Repara Lesão Pulmonar Por Meio de uma Nova Cadeia de Sinalização Gab1/ERK/NF-κB

A lesão pulmonar aguda (ALI) e sua forma grave, a ARDS, apresentam alta mortalidade e são caracterizadas por dano ao epitélio alveolar, acúmulo de fluido inflamatório e comprometimento da depuração de fluido alveolar (AFC). O canal epitelial de sódio (ENaC) nas células alveolares do tipo 2 (AT2) governa essa reabsorção de fluido, e sua disfunção é central para o edema pulmonar. As células-tronco mesenquimais (MSCs) têm demonstrado potencial no tratamento da ALI, mas os mecanismos parácrinos precisos que impulsionam seu benefício permaneceram incompletamente compreendidos.

Este estudo investigou sistematicamente como o KGF secretado por MSCs derivadas da medula óssea protege contra a ALI induzida por LPS. Em células AT2 primárias de camundongos, o LPS reduziu os níveis da proteína de andaimento Gab1 e do ENaC (subunidades α e γ), ao mesmo tempo em que ativou as vias de sinalização ERK e NF-κB. O tratamento com KGF reverteu todos esses efeitos. Utilizando o inibidor de ERK PD98059, a equipe demonstrou que o ERK atua a jusante de Gab1 e a montante de NF-κB, com Gab1 funcionando como um nó crítico que conecta a ativação do receptor de KGF à supressão inflamatória nas vias downstream.

Do ponto de vista mecanístico, o LPS enfraqueceu a ligação do NF-κB p65 ao seu inibidor IκB, promovendo a translocação nuclear do p65 e suprimindo a transcrição do ENaC. O KGF — e o inibidor de NF-κB QNZ — cada um de forma independente restaurou a interação p65/IκB, bloqueou a translocação nuclear do p65 e resgatou a expressão proteica e o mRNA do ENaC. A atividade funcional do ENaC foi confirmada por meio de correntes sensíveis à amilorida em câmaras de Ussing e medições da altura do líquido da superfície das vias aéreas, ambas reduzidas pelo LPS e restauradas pelo KGF.

Em experimentos de cocultura, as MSCs suprimiram a ativação de ERK/NF-κB e restauraram os níveis de Gab1 e ENaC em células AT2 tratadas com LPS. MSCs com KGF silenciado (MSC-siKGF) perderam a maior parte desse benefício, confirmando o KGF como o principal efetor parácrino. No modelo murino de ALI, MSCs injetadas pela veia da cauda melhoraram significativamente a histologia pulmonar, reduziram as razões peso úmido/peso seco e aumentaram a AFC. O MSC-siKGF foi marcadamente menos eficaz, mas a combinação de MSC-siKGF com QNZ resgatou parcialmente o efeito terapêutico, indicando que o eixo KGF/Gab1/ERK/NF-κB é o mecanismo primário, mas não o único.

Esses achados estabelecem um mapa molecular detalhado — KGF → Gab1 → inibição de ERK → supressão de NF-κB → regulação positiva do ENaC — pelo qual o KGF secretado pelas MSCs combate o edema pulmonar, oferecendo tanto clareza mecanística quanto potenciais alvos terapêuticos para ALI/ARDS.