Suplementação de Mio-Inositol Reduz Convulsões em Encefalopatia Epiléptica Infantil Rara

As Encefalopatias do Desenvolvimento e Epilépticas (DEEs) estão entre as condições neurológicas mais graves e resistentes ao tratamento na infância, associadas a incapacidade permanente e mortalidade precoce. O gene PLCB1 codifica a fosfolipase C beta-1, uma enzima central na sinalização por fosfoinositídeos. Variantes com perda de função ou deleções no PLCB1 comprometem a cascata downstream de inositol fosfato, esgotando o myo-inositol intracelular e extracelular nas sinapses. A justificativa para a suplementação baseia-se na ideia de que restaurar o myo-inositol sináptico poderia reestabelecer a dinâmica normal da membrana e reduzir a hiperexcitabilidade neuronal patológica característica das DEEs.

O caso clínico centra-se em um menino diagnosticado com DEE relacionada ao PLCB1 que havia apresentado falha terapêutica com múltiplos medicamentos anticrises padrão. A equipe de pesquisa do Boston Children's Hospital iniciou a suplementação enteral crônica de myo-inositol como terapia adjuvante. Os níveis de myo-inositol foram monitorados em série em três compartimentos — plasma, urina e líquor (LCR) — por meio de diluição isotópica estável com monitoramento de íons selecionados por cromatografia gasosa/espectrometria de massas (GC/MS), um método analítico altamente sensível e quantitativo. A estrutura e a função cerebrais foram acompanhadas longitudinalmente por espectroscopia por ressonância magnética (MRS), ressonância magnética estrutural e registros de EEG, fornecendo um quadro multimodal da resposta ao tratamento.

O tratamento foi bem tolerado, sem eventos adversos relatados durante todo o período de monitoramento, atendendo aos requisitos de segurança alinhados à FDA. Do ponto de vista clínico, o paciente demonstrou uma redução significativa na carga de crises epilépticas, acompanhada de estabilização radiográfica da atrofia cerebral — um desfecho mais pronunciado durante o primeiro e o segundo anos de vida, quando o cérebro se encontra em seu período de maior plasticidade e vulnerabilidade. Os níveis de myo-inositol no LCR aumentaram com a suplementação, indicando que a administração enteral consegue atravessar a barreira hematoencefálica ou a via do plexo coroide para elevar as concentrações no sistema nervoso central — um achado farmacocinético não trivial para essa molécula hidrofílica.

Para embasar mecanisticamente a justificativa terapêutica, a equipe utilizou um modelo murino knockout de Slc5a3 — camundongos sem o gene do cotransportador 2 de sódio/myo-inositol, essencial para o transporte de inositol no sistema nervoso central. Filhotes knockout nascidos de mães portadoras não tratadas morrem no período perinatal. Quando camundongos fêmeas portadoras de Slc5a3 em gestação receberam suplementação de myo-inositol, o teor de myo-inositol no LCR dos filhotes knockout aumentou de forma mensurável e, de maneira crucial, essa intervenção impediu a morte dos animais. Esse achado pré-clínico fornece suporte mecanístico robusto para a hipótese de que o myo-inositol sináptico extracelular desempenha um papel essencial e anteriormente subestimado no desenvolvimento cerebral pré-natal e pós-natal precoce, bem como na sobrevivência.

O mecanismo proposto relaciona o myo-inositol à regulação do potencial de membrana: a molécula pode contribuir para a manutenção de um estado hiperpolarizado semelhante ao fetal nos neurônios em desenvolvimento, elevando assim o limiar para o disparo patológico. Isso é conceitualmente distinto dos mecanismos convencionais dos medicamentos anticrises (bloqueio de canais de sódio, potenciação GABAérgica, etc.) e representa uma estratégia terapêutica potencialmente ortogonal. Os autores argumentam que isso é particularmente relevante na primeira infância, quando a excitabilidade neuronal é intrinsecamente elevada e quando as crises das DEEs são mais devastadoras e refratárias. Dada a tolerabilidade favorável, a formulação acessível e os dados pré-clínicos de suporte, os autores defendem a realização de ensaios clínicos prospectivos com myo-inositol em altas doses em lactentes com encefalopatia epiléptica grave, especialmente naqueles com vias de sinalização por fosfoinositídeos comprometidas.