A Depleção de NAD+ nos Vasos Sanguíneos do Cérebro Desencadeia a Neuroinflamação do Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) tem sido historicamente associada a placas amiloides e emaranhados de tau, mas a disfunção cerebrovascular é cada vez mais reconhecida como um fator precoce de neurodegeneração. Este estudo, publicado na <em>Alzheimer's & Dementia</em>, identifica uma cascata molecular até então subestimada que liga a depleção de NAD+ endotelial à neuroinflamação na DA.

Utilizando camundongos transgênicos APP/PS1 e células endoteliais cerebrais (BECs) desafiadas com Aβ, os pesquisadores demonstraram que a proteína beta-amiloide — em particular a Aβ1-40, que se acumula ao longo dos vasos cerebrais — induz uma queda acentuada nos níveis intracelulares de NAD+. Esse déficit metabólico desestabiliza a proteína VDAC1 da membrana externa mitocondrial, levando-a a oligomerizar e formar poros pelos quais o DNA mitocondrial (mtDNA) vaza para o citosol. O mtDNA citosólico atua como um padrão molecular associado a danos (DAMP) que ativa a cGAS, a qual sintetiza cGAMP para acionar a sinalização de STING e, a jusante, de IRF3/NF-κB. O resultado é um fenótipo secretório associado à senescência (SASP) robusto nas BECs, acompanhado de regulação positiva do CD38 — uma ectoenzima consumidora de NAD+ —, criando um ciclo vicioso de depleção adicional de NAD+.

Foi demonstrado que BECs senescentes propagam ativamente a neuroinflamação por meio de sinalização parácrina de IL-6. A IL-6 secretada ativou o eixo IL-6R/STAT3/NF-κB em micróglia adjacente, promovendo seu agrupamento perivascular e ativação inflamatória sustentada. Essa interação endotelial–microglial amplificou a patologia neurovascular além da própria parede vascular.

Para testar a reversibilidade terapêutica, a equipe administrou nicotinamide riboside (NR) — um precursor biodisponível de NAD+ — a camundongos APP/PS1 por meio da água de beber, dos 3 aos 6 meses de idade. O sequenciamento de RNA de frações cerebrais enriquecidas em vasos confirmou que o tratamento com NR reverteu amplamente a assinatura transcriptômica de senescência vascular e inflamação. Do ponto de vista mecanístico, o NR restaurou a integridade da membrana mitocondrial, suprimiu a oligomerização de VDAC1 e o vazamento de mtDNA, silenciou a sinalização cGAS/STING-IRF3, reduziu a expressão de CD38 e interrompeu a interação maladaptativa endotelial–microglial. Em termos comportamentais, os camundongos com DA tratados com NR apresentaram melhora no desempenho cognitivo, acompanhada de melhora da função vascular.

Esses achados reposicionam a senescência endotelial como um nó mecanisticamente ativo e passível de intervenção terapêutica na patogênese da DA. A identificação do eixo VDAC1–mtDNA–cGAS/STING–CD38 como um circuito de retroalimentação positiva que simultaneamente impulsiona a senescência e depleta o metabólito necessário para preveni-la fornece uma justificativa convincente para a intervenção vascular precoce com NAD+ na DA.