Nova Classe de Enzimas Descoberta na Montagem de Anéis de Peptídeos Complexos na Natureza

Peptídeos macrocíclicos estão entre as moléculas bioativas mais potentes da natureza, e compreender como as enzimas constroem suas estruturas em anel é fundamental para a descoberta de medicamentos e a biologia sintética. Até o momento, as dioxigenases dependentes de α-cetoglutarato (αKGDs) não eram conhecidas por participar da macrociclização de peptídeos ribossomicamente sintetizados e pós-traducionalmente modificados (RiPPs), uma classe de produtos naturais em rápida expansão.

Neste estudo, os pesquisadores realizaram uma análise bioinformática em larga escala e identificaram que αKGDs contendo domínio JmjC (JMJDs) coocorrem frequentemente com diversos agrupamentos de genes biossintéticos de RiPPs em genomas bacterianos. Isso sugeriu um papel enzimático subestimado, à espera de caracterização.

Com foco no agrupamento de genes <em>cor</em> de <em>Streptomyces corchorusii</em>, a equipe utilizou reconstituição heteróloga — expressando os genes em um organismo hospedeiro diferente — para produzir um novo produto natural do tipo lantipeptídeo, que denominaram corsin. O corsin apresenta tanto um anel de metilantionina instalado pela lantipeptídeo sintetase CorM quanto uma rara ligação cruzada Cys(S)-Tyr(Cβ) gerada pelo par enzimático αKGD CorB e CorD.

Do ponto de vista mecanístico, CorD atua como catalisador radical, abstraindo um átomo de hidrogênio da posição Cβ da tirosina e gerando um intermediário do tipo para-quinona metídeo. Essa espécie reativa então sofre uma reação de adição de Michael com um resíduo de cisteína próximo, forjando a ligação cruzada macrocíclica. Notavelmente, CorB é um homólogo inativo de CorD, mas é essencial para a reação catalítica, revelando uma arquitetura enzimática incomum de dois componentes.

Esses achados introduzem as αKGDs como uma nova classe de catalisadores de macrociclização na biossíntese de RiPPs. Embora a relevância clínica direta ainda não esteja estabelecida, a expansão das estratégias enzimáticas para a formação de anéis pode orientar o design de novos antibióticos ou terapêuticos à base de peptídeos. O trabalho é limitado pelo seu escopo bioquímico e aguarda estudos de atividade biológica in vivo sobre o próprio corsin.