Novas Terapias Estão Remodelando o Tratamento do Linfoma Agressivo Recidivado

DLBCL é o linfoma não-Hodgkin agressivo mais comum, curável em aproximadamente 60–70% dos pacientes com imunoterapia de primeira linha baseada em rituximabe, como o R-CHOP. Para os 30–40% restantes que desenvolvem doença primariamente refratária ou recidiva, os desfechos historicamente foram devastadores — o estudo de referência Scholar-1 relatou mediana de sobrevida global de apenas 6,3 meses para pacientes refratários à última terapia. Antes de 2017, apenas o transplante autólogo de células-tronco (auto-SCT) oferecia potencial curativo no cenário de recidiva, beneficiando menos de 20% dos pacientes.

O panorama mudou dramaticamente nos últimos cinco anos. A terapia CAR-T direcionada ao CD19 com axicabtagene ciloleucel (axi-cel) demonstrou ORR de 82%, taxa de RC de 58% e SG em 5 anos de 42,6% em contextos de terceira linha ou posteriores. Em 2021, tanto o axi-cel quanto o lisocabtagene maraleucel (liso-cel) receberam aprovação da FDA como opções preferidas de segunda linha para pacientes com doença primariamente refratária ou recidiva dentro de 12 meses, substituindo o auto-SCT nessa população de alto risco.

Entre as terapias não celulares, os anticorpos biespecíficos (BsAbs) direcionados a CD20×CD3 representam a nova classe de medicamentos mais ativa. O epcoritamab (subcutâneo, contínuo até progressão) alcançou ORR/RC de 59%/41% em pacientes intensamente pré-tratados, incluindo 38% com CAR-T prévia; entre os pacientes em RC, a mediana de duração da RC foi de 36,1 meses, com mediana de SG ainda não atingida após 31 meses de seguimento. O glofitamab (regime IV fixo de 12 ciclos) apresentou ORR/RC de 52%/40%, com 57,3% dos pacientes em RC ainda em remissão aos 24 meses. O odronextamab (aprovado pela EMA) demonstrou eficácia semelhante, com mediana de duração da RC de 36,3 meses. Todos os BsAbs apresentam riscos de síndrome de liberação de citocinas (CRS) e neurotoxicidade associada a células efetoras imunes (ICANS), manejados por meio de escalonamento de dose e pré-medicação com corticosteroides.

Os conjugados anticorpo-droga também desempenham papéis importantes: polatuzumabe vedotina com bendamustina-rituximabe (Pola-BR) demonstrou ORR/RC de 56,6%/52,8% com mediana de SG de 12,5 meses; loncastuximabe tesirina (direcionado ao CD19) resultou em ORR/RC de 48,3%/24,8% com mediana de DOR de 13,4 meses em pacientes em 3L+. Tafasitamabe associado a lenalidomida alcançou ORR/RC de 57,5%/40%, com impressionante SG em 24 meses de 90,6% entre os pacientes em RC. Selinexor (inibidor de XPO1) oferece uma opção oral com ORR modesto de 28%, porém com respostas duráveis nos respondedores.

A revisão enfatiza que não existem ensaios clínicos de comparação direta entre esses agentes mais recentes, e o sequenciamento ideal do tratamento permanece incerto. Os autores recomendam a CAR-T como a abordagem curativa preferida para pacientes elegíveis com recidiva precoce, com BsAbs e ADCs servindo como ponte para a CAR-T ou como terapia definitiva para pacientes inelegíveis à CAR-T. Biomarcadores preditivos confiáveis ainda são escassos, e a resposta à terapia permanece o indicador prognóstico mais robusto. Estratégias combinatórias emergentes associando BsAbs a lenalidomida, venetoclax ou inibidores de checkpoint estão sendo ativamente investigadas em ensaios clínicos.