Tratamentos de Nova Geração para Aterosclerose Atacam a Inflamação na Sua Origem

A aterosclerose continua sendo a principal causa de morte no mundo, apesar de décadas de terapia eficaz para redução de lipídios. Esta revisão de 2025, conduzida por pesquisadores de Oxford e da NYU, defende que a área precisa migrar do gerenciamento de fatores de risco em nível populacional para intervenções de próxima geração, orientadas por mecanismos, capazes de reverter a doença estabelecida — e não apenas retardar sua progressão.

Os autores começam apresentando os avanços na redução do LDL, destacando que a edição de base por CRISPR, administrada via nanopartículas lipídicas, alcançou aproximadamente 90% de silenciamento do PCSK9 em uma única infusão, com reduções de LDL mantidas por pelo menos 8 meses em ensaios clínicos iniciais em humanos. O silenciamento epigenético do PCSK9 com proteínas de dedo de zinco oferece uma abordagem complementar sem quebras na fita de DNA, com efeitos que persistem mesmo após regeneração hepática forçada em camundongos. Para a lipoproteína(a), ensaios de fase 3 com siRNA (HORIZON e OCEAN-a) estão em andamento, e um inibidor oral de Lp(a) entrou na fase inicial de testes.

No campo da inflamação, a colchicina demonstrou benefício cardiovascular nos ensaios COLCOT e LoDoCo2 (HRs de 0,77 e 0,69, respectivamente), embora o ensaio OASIS-9/CLEAR SYNERGY em infarto agudo do miocárdio não tenha demonstrado benefício, levantando questionamentos sobre a seleção de pacientes e o momento da intervenção. A revisão contextualiza esses achados dentro de um argumento mais amplo: a carga inflamatória sistêmica — refletida pela hsCRP — pode ser um preditor de risco residual mais robusto do que o LDL em pacientes bem tratados, apontando as vias inflamatórias como a próxima grande fronteira terapêutica.

Uma ênfase particularmente inovadora é dada à biologia da medula óssea. A hematopoiese clonal de potencial indeterminado (CHIP), especialmente as mutações em TET2 e DNMT3A, é apresentada como causalmente associada à amplificação da inflamação mieloide e à aceleração da aterosclerose. A imunidade treinada — pela qual células do sistema imunológico inato adquirem uma memória hiperinflamatória codificada epigeneticamente após eventos anteriores, como o infarto do miocárdio — é identificada como um driver sistêmico que estende a inflamação muito além da própria placa. Os autores propõem que direcionar esses processos a montante, em nível da medula óssea, poderia alterar fundamentalmente o risco cardiovascular.

A revisão é franca quanto a uma limitação central: ao contrário do câncer, as placas ateroscleróticas são inacessíveis, o que torna extremamente difícil caracterizar o processo da doença em cada paciente individualmente e selecionar aqueles com maior probabilidade de se beneficiar de terapias direcionadas. Os autores defendem avanços em biomarcadores circulantes, sequenciamento de célula única de células do sangue periférico e modelos preditivos baseados em IA para superar essa lacuna. Apesar do potencial das tecnologias descritas, a tradução clínica exigirá a solução do problema de estratificação de pacientes antes que a imunoterapia de precisão para aterosclerose se torne realidade.