Nucleofagia: Como as Células Devoram Seu Próprio Núcleo para Combater o Envelhecimento e as Doenças

O núcleo é o centro de comando da célula, abrigando o material genético e orquestrando o crescimento, o metabolismo, a síntese de proteínas e a divisão celular. Manter a integridade nuclear é, portanto, essencial para a saúde celular e do organismo. Quando componentes nucleares se tornam danificados ou disfuncionais, seu acúmulo pode impulsionar instabilidade genômica, inflamação e doenças. A nucleofagia — a degradação autofágica seletiva de material nuclear — emergiu como um mecanismo crítico de controle de qualidade, mas seus mecanismos em mamíferos não haviam sido completamente caracterizados até recentemente.

Esta revisão de 2025, publicada na Autophagy, oferece uma síntese abrangente da nucleofagia em mamíferos, cobrindo seus processos moleculares, maquinaria de seleção de cargo e vias regulatórias. Os autores descrevem como o material nuclear — incluindo laminas (proteínas estruturais do envelope nuclear), o regulador de longevidade SIRT1, histonas, ligações cruzadas DNA-proteína (como complexos de clivagem TOP1), micronúcleos e fragmentos de cromatina — é reconhecido e entregue à maquinaria autofágica para degradação. Receptores e adaptadores-chave que possuem motivos de região de interação com LC3 (LIR) facilitam a captura seletiva do cargo nuclear. A revisão também discute os papéis do complexo ESCRT na integridade do envelope nuclear e a interação entre a nucleofagia e outras vias de controle de qualidade, incluindo a autofagia mediada por chaperonas (CMA).

A regulação da nucleofagia está ligada às principais redes de sinalização celular. O MTORC1 suprime a autofagia em condições de abundância de nutrientes, enquanto o AMPK a promove sob estresse. A revisão descreve como o estresse genotóxico, o dano ao DNA e a ruptura do envelope nuclear servem como gatilhos para respostas nucleofágicas. Sinais regulatórios anteriores, incluindo aqueles das vias PI3K-PtdIns3P e dos complexos de proteínas ATG, são discutidos no contexto da seleção de cargo nuclear.

Do ponto de vista das doenças, os autores avaliam sistematicamente a nucleofagia comprometida em múltiplas patologias. No câncer, a nucleofagia disfuncional pode tanto suprimir quanto promover a tumorigênese dependendo do contexto — por exemplo, a eliminação de micronúcleos pela nucleofagia pode limitar a instabilidade genômica, enquanto algumas células tumorais exploram as vias autofágicas para sobrevivência. Na neurodegeneração, incluindo condições relacionadas à atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), o acúmulo de proteínas nucleares danificadas devido à nucleofagia comprometida acelera a patologia. Distúrbios autoimunes podem surgir quando detritos nucleares escapam da degradação e ativam a sinalização imune inata. A revisão também aborda o papel da nucleofagia no envelhecimento, observando que a diminuição da atividade nucleofágica se correlaciona com a deterioração da lâmina nuclear e a instabilidade genômica característica de células envelhecidas.

As implicações terapêuticas são significativas. A modulação farmacológica da nucleofagia — por meio de indutores de autofagia, inibidores de mTOR ou aprimoramento direcionado de interações específicas entre cargo e receptor — representa uma estratégia promissora para doenças impulsionadas pelo acúmulo de danos nucleares. No entanto, os autores alertam que os papéis duais da autofagia no câncer e a dependência de contexto dos efeitos nucleofágicos devem ser cuidadosamente considerados no desenvolvimento terapêutico. Em geral, esta revisão estabelece a nucleofagia como um pilar central do controle de qualidade nuclear, com ampla relevância para a biologia do envelhecimento e as doenças.