Suplementos de Nucleotídeos Revertem a Perda Muscular Relacionada à Idade em Camundongos com Envelhecimento Acelerado

A sarcopenia — a perda de massa muscular esquelética e força relacionada ao envelhecimento — afeta até 60% dos adultos acima de 80 anos e atualmente não conta com tratamentos farmacológicos aprovados. Como os níveis de nucleotídeos (NT) diminuem no músculo envelhecido e estudos anteriores em cultura de células demonstraram efeitos citoprotetores, este estudo investigou se a suplementação dietética de NT a longo prazo poderia atenuar a sarcopenia em um modelo animal validado.

A equipe utilizou camundongos Senescence-Accelerated Mouse Prone-8 (SAMP8), um modelo de envelhecimento acelerado bem estabelecido, divididos em grupos sacrificados aos 12 ou 18 meses. Os animais receberam dietas suplementadas com uma mistura de NT (AMP:CMP:GMP:UMP = 32,6:90,3:33,4:46,8 g/kg, espelhando as proporções do leite materno) em doses baixas (0,3 g/kg), médias (0,6 g/kg) ou altas (1,2 g/kg) a partir dos 3 meses de idade. Os desfechos incluíram composição corporal (EchoMRI), desempenho físico (força de preensão, suspensão em arame, barra horizontal, análise de marcha), imunofluorescência da área de secção transversal (CSA) e tipagem das fibras musculares, sequenciamento de RNA do quadríceps, RT-qPCR e western blotting no tibial anterior e gastrocnêmio, e metabolômica direcionada por LC-MS/MS do tecido do extensor longo dos dedos.

A suplementação com NT aumentou significativamente a massa magra como proporção do peso corporal (p<0,01, η²=0,434) e melhorou a força de preensão aos 7, 9 e 11 meses de idade (η² variando de 0,293 a 0,507), além da velocidade de marcha (p<0,0001, η²=0,386). A imunofluorescência revelou maior CSA das fibras musculares (p<0,0001, η²=0,108), predominantemente nas fibras de contração rápida do tipo IIb. O RNA-seq identificou robusta redução na expressão dos genes de ubiquitina-ligase Trim63 (MuRF1) e Fbxo32 (Atrogin-1), do inibidor Wnt Dkk3, da metalotioneína Mt1 e do supressor tumoral p53 — todos confirmados por RT-qPCR e/ou western blot (p<0,05). Esses genes são centrais no eixo de degradação proteica ubiquitina–proteassoma mediado por FoxO. O western blot também demonstrou redução das proteínas FoxO1/FoxO3 e aumento da fosfo-Akt e fosfo-S6K, consistente com uma mudança em direção à sinalização anabólica.

As análises integradas de RNA-seq e metabolômica identificaram alterações nos metabólitos do catabolismo de aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA) — especificamente cetoleucina, 3-hidroxiisovalerilcarnitina e ácido 3-metil-2-oxovalérico — como prováveis intermediários que ligam a ingestão de NT às alterações na expressão gênica. A modelagem bayesiana de mediação/SEM sustentou vias mecanísticas indiretas. In vitro, monômeros e misturas de NT aumentaram o diâmetro dos miotubos C2C12 e suprimiram a expressão dos atrogenes sob estresse oxidativo induzido por H₂O₂, corroborando os dados in vivo.

O estudo conclui que os NT exógenos podem se qualificar como um nutriente condicionalmente essencial para indivíduos mais velhos, melhorando o equilíbrio entre síntese e degradação proteica por meio da supressão de FoxO-Atrogin-1/MuRF1 e de um metabolismo favorável de BCAA. Ensaios clínicos em humanos são necessários para confirmar a eficácia e a segurança.