Receptor Órfão GPR146 no Tecido Adiposo Impulsiona a Doença Hepática Gordurosa

A doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica (MASLD) afeta cerca de 25% dos adultos em todo o mundo, mas os tratamentos aprovados ainda são escassos. Este estudo de Shi, Cheng e colaboradores identifica o receptor órfão acoplado à proteína G GPR146 como um regulador até então não reconhecido do eixo gordura–fígado, oferecendo uma explicação mecanicista de como o tecido adiposo disfuncional impulsiona a sobrecarga lipídica hepática.

A equipe primeiro analisou bancos de dados genômicos humanos e descobriu que o SNP de risco rs1997243-G do GPR146 está associado a níveis plasmáticos mais elevados de LDL-C, proteína C-reativa e múltiplas enzimas hepáticas (GGT, AST, ALT, ALP), além de maior expressão de GPR146 no sangue e no tecido adiposo subcutâneo por meio de dados de eQTL do GTEx. Esse sinal epidemiológico motivou uma investigação mecanicista aprofundada em camundongos.

Utilizando camundongos com knockout de corpo inteiro do Gpr146 alimentados com dieta hiperlipídica (HFD), os pesquisadores observaram redução acentuada do conteúdo hepático de triglicerídeos, menores níveis plasmáticos de ALT e proteção contra obesidade induzida por dieta em ambos os sexos. A lipidômica não direcionada confirmou amplas reduções de mono-, di- e triacilgliceróis hepáticos, bem como de ácidos graxos livres. A análise transcriptômica via GSEA mostrou que os fígados dos animais knockout apresentaram supressão dos conjuntos gênicos relacionados ao metabolismo de ácidos graxos, à fosforilação oxidativa e à inflamação. Importantemente, o knockdown agudo mediado por AAV8 do GPR146 em camundongos adultos reproduziu esses efeitos protetores, descartando compensação desenvolvimental.

Os knockouts tecido-específicos foram decisivos: a deleção específica no tecido adiposo (Adiponectin-Cre) fenococopiu o knockout de corpo inteiro — reduzindo o peso corporal, a adiposidade, os ácidos graxos livres circulantes e a esteatose hepática —, enquanto a deleção específica no fígado não teve efeito significativo sobre esses parâmetros. Isso demonstrou que o benefício hepatoprotetor é originado inteiramente do GPR146 no tecido adiposo. Mecanisticamente, em pré-adipócitos o GPR146 se acopla à Gαq para ativar a PKC e a AKT a jusante, potencializando a diferenciação e a capacidade de armazenamento lipídico. Em adipócitos completamente diferenciados, o GPR146 promove a lipólise via sinalização por ERK, aumentando a liberação de ácidos graxos livres. Em conjunto, essas duas ações complementares ampliam o turnover lipídico adiposo e elevam o pool circulante de AGL entregue ao fígado para a síntese de triglicerídeos.

O gasto energético estava elevado em ambos os sexos dos camundongos knockout, com as fêmeas apresentando termogênese pronunciada mediada por UCP1 no tecido adiposo marrom e bege, enquanto o mecanismo nos machos permaneceu menos claramente definido. Os achados em conjunto estabelecem o GPR146 como um regulador pleiotrópico da biologia do tecido adiposo — governando tanto a adipogênese quanto a lipólise — e como um indutor a montante da esteatose hepática por meio do fluxo lipídico interorgânico, e não por ação hepática direta.