PDRN Bloqueia a Autofagia para Proteger a Proteína Anti-Envelhecimento SIRT1 nas Células da Pele

O envelhecimento da pele impulsionado pela radiação UV e pelo estresse oxidativo é uma preocupação dermatológica importante, mas os mecanismos moleculares que ligam os estressores ambientais à senescência celular ainda não são completamente compreendidos. SIRT1, uma desacetilase dependente de NAD+, é um regulador bem estabelecido do envelhecimento, da inflamação e do reparo do DNA, mas seus níveis diminuem com a idade e sob estresse oxidativo — em parte porque é transportado do núcleo para o citoplasma e degradado pelas vias autofagossomo-lisossomo. Este estudo investigou se o PDRN, um polinucleotídeo de baixo peso molecular aprovado para reparo tecidual, poderia contrariar esse processo.

Os pesquisadores expuseram queratinócitos humanos (HaCaT) e fibroblastos dérmicos humanos (HDF) à radiação UVB (300 mJ/cm²) ou peróxido de hidrogênio (250 µM) para induzir senescência celular, e então trataram as células com PDRN. Em paralelo, um modelo murino recebeu irradiação UVB repetida (200 mJ/cm² diariamente por quatro semanas) com ou sem injeções intraperitoneais de PDRN. Os desfechos foram avaliados por ensaios de viabilidade CCK-8, coloração com SA-β-galactosidase, citometria de fluxo para apoptose, ensaios de migração por risco, RT-PCR para genes de senescência, imunoblotting, fracionamento nuclear/citoplasmático e imunofluorescência.

O tratamento com PDRN melhorou significativamente a viabilidade e a migração celular após os insultos por UVB e H₂O₂, e reduziu a proporção de células SA-β-gal-positivas (senescentes). No nível molecular, o PDRN suprimiu a regulação positiva dos marcadores de senescência p16, p21 e p53, e reduziu a expressão de MMP1. De forma crucial, o PDRN impediu o acúmulo nuclear de LC3 — um mediador-chave da autofagia — e bloqueou a degradação citoplasmática de SIRT1 e do receptor de autofagia p62. A imunofluorescência confirmou que o PDRN reduziu a formação de grânulos de estresse citoplasmáticos. Em camundongos, o tratamento com PDRN atenuou visivelmente o espessamento epidérmico induzido por UVB, conforme demonstrado pela histologia com H&E.

O quadro mecanístico que emerge é que o estresse oxidativo ou UV desencadeia a autofagia nuclear (nucleofagia), fazendo com que o LC3 se acumule no núcleo e facilitando a exportação e degradação de SIRT1 no citoplasma. O PDRN interrompe essa cascata ao reduzir o acúmulo de LC3 e, assim, preservar os níveis proteicos de SIRT1 — sem alterar significativamente o mRNA de SIRT1, sugerindo que a proteção é pós-transcricional. Trata-se de um mecanismo novo, distinto da regulação transcricional de SIRT1 previamente descrita.

O estudo reforça as evidências crescentes de que os benefícios farmacológicos do PDRN vão além de seus papéis conhecidos como agonista do receptor A2A e substrato da via de recuperação do DNA. A validação dupla in vitro e in vivo fortalece a confiança nos achados, embora o trabalho seja de estágio inicial e diversas questões permaneçam em aberto quanto à otimização da dose, à segurança em longo prazo e à tradução para uso clínico em humanos.