Pelacarsen Reduz Lp(a) em 80%, Abrindo uma Nova Era na Prevenção de Doenças Cardíacas

Lipoproteína(a), ou Lp(a), é uma partícula lipídica única, estruturalmente semelhante ao LDL, mas com um componente adicional de apolipoproteína(a) ligado por uma ligação dissulfeto. Ela carrega fosfolipídios oxidados e impulsiona vias pró-inflamatórias, pró-trombóticas e pró-aterogênicas. De forma crucial, os níveis de Lp(a) são determinados geneticamente em mais de 90%, o que significa que mudanças no estilo de vida e medicamentos convencionais para redução de lipídios mal movem o ponteiro. Mais de 1,4 bilhão de pessoas no mundo têm Lp(a) elevada (≥125 nmol/L), e ainda assim nenhum tratamento farmacológico é aprovado nos Estados Unidos.

Esta revisão examina o pelacarsen, um oligonucleotídeo antissenso (ASO) direcionado ao RNA, desenvolvido para silenciar o gene que codifica a apolipoproteína(a) nos hepatócitos — as células hepáticas onde ela é sintetizada. Ao contrário de ASOs anteriores, o pelacarsen incorpora modificações químicas de GalNAc triantenário que melhoram dramaticamente o direcionamento às células hepáticas, aumentam a bioestabilidade e reduzem a toxicidade fora do alvo. Esse sistema de entrega hepatócito-específico permite doses menores com maior eficácia.

Em um ensaio clínico de fase 2b, o pelacarsen alcançou reduções na concentração de Lp(a) superiores a 80% em pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica estabelecida, superando amplamente as modestas reduções de 20–30% observadas com os inibidores de PCSK9. O perfil de segurança foi descrito como favorável, representando um avanço significativo em relação às gerações anteriores de ASOs.

O ensaio clínico de fase 3 Lp(a)HORIZON, atualmente em andamento, determinará se esses ganhos bioquímicos se traduzem em desfechos clínicos concretos — especificamente, reduções em eventos cardiovasculares adversos maiores, como infarto e acidente vascular cerebral. Essa é a questão crítica ainda sem resposta, pois nenhum ensaio confirmou até o momento que a redução da Lp(a) diminui eventos cardiovasculares.

As ressalvas incluem o fato de que este artigo é uma revisão narrativa baseada exclusivamente em um resumo, os resultados da fase 3 ainda estão pendentes, e vários autores declararam vínculos financeiros com a indústria, incluindo desenvolvedores de medicamentos concorrentes voltados para a Lp(a).