A Quercetina Reduz o Envelhecimento Vascular em Homens com Doenças Cardíacas, mas Não em Mulheres

**Por que isso importa:** O risco cardiovascular residual persiste mesmo com a terapia medicamentosa ideal, e a senescência celular — o acúmulo de células metabolicamente ativas, porém não divisíveis, que secretam fatores pró-inflamatórios (o SASP) — é cada vez mais reconhecida como um fator impulsionador da aterosclerose e do inflammaging. Senolíticos como a quercetina, que eliminam seletivamente células endoteliais senescentes, oferecem uma abordagem terapêutica inovadora, mas nenhum ensaio clínico anterior havia testado esse mecanismo especificamente em pacientes com doença arterial coronariana (DAC).

**O que foi estudado:** O ensaio Q-CABG (NCT04907253) foi um estudo prospectivo, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, que inscreveu 97 pacientes (78 homens, 19 mulheres) que haviam sofrido uma síndrome coronariana aguda recente e estavam programados para cirurgia de revascularização miocárdica (CRM) no Montreal Heart Institute. Os pacientes receberam quercetina 500 mg duas vezes ao dia ou placebo a partir de dois dias antes da cirurgia até a alta hospitalar (até 7 dias pós-operatórios). Os desfechos primários foram a inflamação sistêmica pós-operatória (hs-CRP) e o relaxamento endotelial ex vivo de segmentos descartados da artéria torácica interna (ATI). Os desfechos exploratórios incluíram proteômica plasmática (384 marcadores via Olink) e sequenciamento de RNA em núcleo único (snRNA-seq) do tecido da ATI em 12 pacientes per protocolo.

**Principais resultados:** A quercetina mostrou uma tendência de redução da proteína C-reativa na alta hospitalar (p=0,073). O relaxamento endotelial induzido por acetilcolina ex vivo melhorou significativamente no geral (p=0,049), impulsionado exclusivamente pelos homens (p=0,043); as mulheres não apresentaram benefício (p=0,852). A proteômica plasmática revelou que a quercetina modulou de forma diferenciada as proteínas inflamatórias circulantes conforme o sexo — suprimindo a inflamação nos homens, mas produzindo um padrão pró-inflamatório nas mulheres. O snRNA-seq do tecido da ATI demonstrou que as células vasculares masculinas (células endoteliais, células musculares lisas, fibroblastos) apresentavam superexpressão de vias de senescência e inflammaging no início do estudo, o que foi revertido pela quercetina. Nas células femininas, a carga de senescência era mínima, a quercetina proporcionou benefício endotelial insignificante e, na verdade, aumentou o inflammaging nos fibroblastos. Um mecanismo molecular candidato nos homens envolve o receptor PLAUR e seus ligantes PLAU e SERPINE1 — componentes do sistema ativador do plasminogênio implicados na sinalização de senescência. Um achado secundário notável: a fibrilação atrial pós-operatória ocorreu em apenas 4% dos pacientes tratados com quercetina versus 18% no grupo placebo (p=0,033).

**Implicações:** Esses resultados sugerem que a senescência vascular é um fenômeno com dimorfismo sexual na DAC — mais pronunciado nos homens — e que a atividade senolítica/senomórfica da quercetina é correspondentemente específica ao sexo. A quercetina perioperatória de curto prazo pode representar um adjuvante seguro e de baixo custo para pacientes do sexo masculino com DAC, visando reduzir a carga do envelhecimento vascular, melhorar a função endotelial e potencialmente diminuir complicações pós-operatórias como a fibrilação atrial.

**Ressalvas:** O ensaio não tinha poder estatístico suficiente para análises estratificadas por sexo, dado que apenas 19 mulheres foram incluídas, o que limita as conclusões sobre a biologia feminina. O subestudo de snRNA-seq incluiu apenas 12 pacientes. A janela de tratamento curta (aproximadamente uma semana) pode não refletir os efeitos senolíticos de longo prazo, e o achado de fibrilação atrial, embora instigante, foi um desfecho secundário que requer confirmação em um ensaio dedicado.