Exossomos Carregados com Quercetina Interrompem a Progressão da Miopia ao Bloquear a Ferroptose e o Estresse do Retículo Endoplasmático

A miopia é um problema de saúde global em rápida escalada, impulsionado em grande parte pelo remodelamento da matriz extracelular (MEC) escleral — um processo que enfraquece o suporte estrutural do olho e permite o alongamento axial. Os fibroblastos esclerais são as principais células responsáveis por esse remodelamento, mas estratégias farmacológicas eficazes que os tenham como alvo permanecem limitadas. Dois mecanismos emergentes — o estresse do retículo endoplasmático (RE) e a ferroptose — foram implicados separadamente em alterações fibróticas da MEC, mas seus papéis combinados na miopia ainda não haviam sido explorados terapeuticamente.

Os pesquisadores desenvolveram o Exo-Que carregando quercetina, um flavonoide natural com propriedades anti-fibróticas e antioxidantes bem documentadas, em exossomos derivados de células-tronco mesenquimais do cordão umbilical humano (HUCMSCs). A hidrofobicidade da quercetina historicamente limitou seu uso clínico; o encapsulamento em exossomos melhorou dramaticamente a solubilidade aquosa, a permeabilidade corneal e o tempo de retenção pré-corneal. A caracterização confirmou morfologia típica de exossomos (~100 nm), marcadores exossomais positivos (CD9, CD81, TSG101, Alix), alta eficiência de encapsulamento e liberação sustentada de quercetina ao longo de 48 horas. A estabilidade de armazenamento a −80°C foi mantida por pelo menos 30 dias.

Em um modelo de miopia por privação de forma (FDM) em cobaias, colírios tópicos de Exo-Que (seis vezes ao dia, 10 µL/dose) alcançaram reduções de 58–60% na progressão do erro refrativo e de 36–38% no crescimento do comprimento axial nos marcos de duas e quatro semanas. De forma importante, essa eficácia foi estatisticamente comparável ao agente clínico padrão-ouro atropina 0,1%, enquanto exossomos vazios isoladamente não produziram efeito significativo. In vitro, a quercetina e o Exo-Que suprimiram o estresse de RE induzido por tunicamicina ao regular negativamente os ramos de sinalização IRE1-XBP1 e PERK-eIF2α, além de reduzirem a ativação do ATF6. No eixo da ferroptose, o Exo-Que modulou as interações proteína–proteína entre a chaperona do RE GRP78 e tanto a ACSL4 (uma enzima pró-ferroptótica do metabolismo lipídico) quanto a GPX4 (a principal guardiã antioxidante), reduzindo assim a peroxidação lipídica, o acúmulo de ferro e os níveis de MDA, enquanto preservava a glutationa. Em conjunto, essas ações contiveram a degradação de colágeno e a atividade das MMPs, preservando a integridade da MEC escleral.

As avaliações de biossegurança foram abrangentes: ensaios CCK-8 e estudos de cicatrização por arranhão em células epiteliais corneais humanas não demonstraram citotoxicidade nem comprometimento da proliferação em concentrações terapêuticas. In vivo, o exame em lâmpada de fenda, a coloração corneal com fluoresceína, a histologia por H&E e a patologia dos principais órgãos em cobaias tratadas não revelaram efeitos adversos após quatro semanas de uso.

Este trabalho representa o primeiro relato de um sistema de liberação de fármacos baseado em exossomos aplicado à prevenção da miopia, e fornece evidências mecanísticas que vinculam a ferroptose induzida por estresse do RE ao remodelamento da MEC escleral. A estratégia de inibição de dupla via — utilizando uma única molécula derivada de alimentos entregue em um nanocarreador biocompatível — oferece uma alternativa ou complemento atraente à atropina, particularmente para populações que buscam opções não farmacológicas ou com menor perfil de efeitos colaterais. A tradução para humanos exigirá estudos farmacocinéticos adicionais e ensaios clínicos.