Retatrutide, Agonista de Triplo Receptor, Proporciona Perda de Peso sem Precedentes em Estudos Iniciais

A obesidade e o diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representam crises de saúde global convergentes, responsáveis juntas por milhões de mortes anuais, com projeções de prevalência crescente que ultrapassam 573 milhões de adultos obesos até 2030. A inovação farmacológica com foco no eixo hormonal das incretinas avançou rapidamente, partindo de agonistas simples do receptor GLP-1 (exenatida, liraglutida, semaglutida) para agonistas duais GLP-1/GIP (tirzepatida) e, agora, chegando à retatrutida — um agonista triplo de receptores de primeira classe que atua simultaneamente nos receptores de GLP-1, GIP e glucagon.

A retatrutida é um peptídeo sintético com estrutura helicoidal contínua que permite a ativação dos três receptores. Demonstra maior potência no receptor GIP (EC50: 0,0643 nM), potência moderada no GLP-1 (EC50: 0,775 nM) e menor potência no receptor de glucagon (EC50: 5,79 nM). Com meia-vida de aproximadamente 6 dias, é administrada semanalmente. Sofre metabolismo hepático sem interações com o citocromo P450, minimizando preocupações com interações medicamentosas.

Estudos em animais mostraram consistentemente a superioridade da retatrutida em relação aos comparadores. Em camundongos C57/B16 obesos, a retatrutida produziu atrasos dose-dependentes no esvaziamento gástrico e as maiores reduções na ingestão alimentar e no peso corporal ao longo de 10 dias, em comparação à semaglutida isolada ou à semaglutida combinada com um agonista do receptor de glucagon. Em camundongos diabéticos db/db, 10 semanas de tratamento com retatrutida resultaram nos menores valores de peso corporal, ingestão alimentar, HbA1c, enzimas hepáticas (ALT, AST), colesterol, triglicerídeos e LDL, em comparação à tirzepatida e à liraglutida. A análise imuno-histoquímica revelou ainda menor expressão de marcadores inflamatórios e fibróticos nos rins, evidenciando seu potencial na doença renal diabética. Modelos em camundongos fêmeas também demonstraram reversão da esteatohepatite, com melhora da tolerância à glicose e redução da massa gordurosa.

Os ensaios clínicos de Fase I e II confirmaram esses achados em humanos. Observou-se perda de peso dose-dependente, com as doses mais altas atingindo reduções que se aproximavam ou superavam os parâmetros de referência da cirurgia bariátrica em algumas análises. As reduções de HbA1c foram clinicamente significativas em pacientes com DM2. A esteatose hepática melhorou de forma expressiva, e os marcadores de doença renal diabética foram favoravelmente afetados. Os efeitos adversos mais comuns foram gastrointestinais — náuseas, vômitos, diarreia e constipação — consistentes com o efeito de classe das terapias baseadas em incretinas e de intensidade dose-dependente. Efeitos adversos menos frequentes incluíram elevação transitória de ALT, aumento da frequência cardíaca e hiperestesia cutânea.

O programa de ensaio clínico de Fase III TRIUMPH, atualmente em andamento, foi desenhado para avaliar a segurança e eficácia de longo prazo da retatrutida em populações diversas, incluindo pacientes com obesidade, DM2, doença cardiovascular e doença renal. As principais questões em aberto incluem a qualidade da perda de peso (preservação de massa magra versus gordurosa), os desfechos cardiovasculares de longo prazo, a custo-efetividade e a adesão no mundo real, dado que as taxas de descontinuação dos agonistas do receptor GLP-1 podem atingir 20–50% no primeiro ano na prática clínica.