Salidrosídeo Potencializa a Terapia com Células-Tronco para Reverter a Insuficiência Ovariana Prematura

A insuficiência ovariana prematura (IOP) é uma condição em que a função ovariana declina antes dos 40 anos, causando infertilidade, disfunção hormonal e redução significativa da qualidade de vida. A ferroptose — uma forma regulada de morte celular impulsionada pelo acúmulo de ferro e pela peroxidação lipídica — emergiu como um provável contribuinte para a perda folicular na IOP. As células-tronco mesenquimais (MSCs) demonstraram potencial como tratamento regenerativo, mas são limitadas pela baixa sobrevivência no microambiente ovariano hostil após o transplante. Este estudo investigou se a salidrosídea, o principal composto bioativo da Rhodiola rosea, poderia potencializar a terapia baseada em MSCs para IOP, melhorando a sobrevivência das MSCs e amplificando suas ações antioxidantes e antiferroptoticas.

Os pesquisadores isolaram MSCs derivadas de cordão umbilical humano e células da granulosa (GCs) ovarianas primárias de ratas. In vitro, as GCs foram lesadas com 4-hidroxiciclofosfamida (4-HC), peróxido de hidrogênio ou o indutor de ferroptose erastin. O meio condicionado de MSCs pré-tratadas com salidrosídea (SCM) foi comparado ao meio condicionado regular de MSCs (CM) e à salidrosídea isolada. Um modelo de IOP em ratas induzido por ciclofosfamida (CTX) foi então utilizado para validação in vivo, com injeção ovariana direta de PBS, salidrosídea, MSCs ou a combinação. Os desfechos incluíram níveis séricos de hormônios (FSH, AMH, E2), contagem de folículos, taxas de fertilidade, marcadores de peroxidação lipídica (MDA, SOD), deposição de ferro (coloração de Prussian blue), morfologia mitocondrial (microscopia eletrônica) e expressão gênica e proteica da via Keap1/Nrf2/GPX4.

A salidrosídea promoveu significativamente a proliferação de MSCs e reduziu sua apoptose sob estresse oxidativo. Nas GCs lesadas, o SCM superou o CM na restauração da viabilidade celular, na redução de MDA, no aumento da atividade de SOD, na diminuição do ferro ferroso intracelular e na preservação do potencial de membrana mitocondrial. Nas ratas com IOP, o grupo tratado com a combinação salidrosídea + MSCs apresentou restauração superior dos níveis de FSH, AMH e estradiol em comparação à monoterapia com MSCs, além de maior contagem de folículos antrais e totais, menor número de folículos atrésicos e melhora nas taxas de gestação. A microscopia eletrônica de transmissão confirmou a redução do dano mitocondrial no tecido ovariano do grupo combinado. Do ponto de vista mecanístico, o tratamento combinado ativou o eixo Keap1/Nrf2/GPX4, regulando positivamente moléculas antioxidantes e antiferroptoticas a jusante, indicando a preservação da homeostase redox como a provável base molecular desses benefícios.

Esses achados posicionam a terapia com MSCs potencializada pela salidrosídea como uma estratégia de dupla ação: a salidrosídea protege as MSCs durante o transplante e, simultaneamente, potencializa seus efeitos paracrinos antiferroptoticos sobre as células da granulosa. A via Keap1/Nrf2/GPX4 parece ser central nesse mecanismo, oferecendo um alvo molecular tratável para o desenvolvimento futuro de medicamentos para IOP e, potencialmente, para outras condições que envolvam lesão oxidativa ovariana.

Ressalvas importantes se aplicam. O estudo utilizou um modelo de IOP induzido por quimioterapia, que pode não representar plenamente a IOP idiopática ou genética. Todo o trabalho in vivo foi realizado em ratas, e a tradução para humanos requer validação clínica. A segurança e a durabilidade a longo prazo da coadministração de salidrosídea e MSCs não foram avaliadas.