Salmonella Sequestra a Mitofagia para Escapar da Imunidade e Persistir nas Células do Hospedeiro

Salmonella enterica sorovar Typhimurium (S. Typhimurium) é um patógeno zoonótico de relevância global, responsável por morbidade substancial tanto em humanos quanto em animais. Uma das marcas do seu sucesso é a capacidade de sobreviver e se replicar dentro de células hospedeiras, particularmente no interior de compartimentos especializados delimitados por membrana, denominados vacúolos contendo Salmonella (SCVs). Apesar de extensa pesquisa, os mecanismos moleculares que possibilitam esse estilo de vida intracelular persistente permaneceram incompletamente compreendidos.

Este estudo identifica uma interação previamente não caracterizada entre o efetor bacteriano SseJ do sistema de secreção do tipo III codificado pela SPI-2 e a proteína PHB2 (proibina 2) da membrana mitocondrial interna do hospedeiro. Por meio de co-imunoprecipitação, microscopia confocal e modelos de infecção bacteriana em macrófagos e células epiteliais, os autores demonstram que SseJ se liga diretamente a PHB2 e a explora como receptor de mitofagia. Sabe-se que PHB2 recruta LC3 para a membrana mitocondrial interna durante a mitofagia, especialmente após a ruptura da membrana externa. A interação SseJ-PHB2 demonstrou ativar potentemente a via canônica PINK1-PRKN (Parkin), promovendo o engolfamento dependente de autofagossomo e a degradação de mitocôndrias danificadas.

Os principais resultados mostraram que a infecção por S. Typhimurium do tipo selvagem causou fragmentação mitocondrial marcante, perda de potencial de membrana e aumento do fluxo de mitofagia, mensurados por acúmulo de LC3-II, co-localização de mitocôndrias com autofagossomas e degradação de marcadores mitocondriais como COX4 e MFN2. Em contraste, um mutante com deleção de SseJ (S.T-ΔSseJ) induziu mitofagia substancialmente menor e se replicou em níveis significativamente mais baixos no interior das células. A complementação com o gene SseJ restaurou tanto a indução de mitofagia quanto a replicação bacteriana, confirmando o papel causal de SseJ. O silenciamento de PHB2 por siRNA reduziu de forma semelhante a mitofagia e a sobrevivência bacteriana, reproduzindo o fenótipo da deleção de SseJ.

A supressão farmacológica da mitofagia com Mdivi-1 (um inibidor da fissão mitocondrial), cloroquina (CQ) ou bafilomicina A1 (BafA1) reduziu significativamente as unidades formadoras de colônias bacterianas intracelulares e atenuou a patologia da infecção em modelos de cultura celular. Essas intervenções reduziram a carga bacteriana sem comprometer amplamente a autofagia, ressaltando a especificidade do eixo de mitofagia no suporte à persistência de S. Typhimurium.

O estudo propõe um modelo no qual S. Typhimurium induz estrategicamente a mitofagia por meio de SseJ-PHB2 para eliminar mitocôndrias geradoras de ROS e pró-inflamatórias, atenuando assim as respostas imunes inatas — incluindo a ativação do inflamassoma NLRP3 e a sinalização cGAS-STING desencadeada por DNA mitocondrial — e preservando um nicho intracelular favorável à replicação bacteriana. Isso representa uma sofisticada estratégia de evasão imune que explora a própria maquinaria de controle de qualidade de organelas do hospedeiro.

Uma ressalva notável é que a maioria dos experimentos foi conduzida em sistemas de cultura celular; a validação in vivo em modelos animais foi limitada. Além disso, a base estrutural precisa da ligação SseJ-PHB2 e a cascata completa de sinalização downstream ainda precisam ser elucidadas. Ainda assim, este trabalho abre uma perspectiva promissora para o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro que visem ao eixo SseJ-PHB2-mitofagia para combater a infecção persistente por Salmonella.