Ensaios Clínicos de Medicamentos para Sarcopenia Enfrentam Alta Exigência Regulatória Sem Endpoints Aprovados Ainda

Apesar de mais de três décadas de pesquisa e mais de 23.000 publicações científicas, a sarcopenia — a perda de massa e função do músculo esquelético relacionada à idade — permanece sem uma definição universalmente aceita, critérios diagnósticos padronizados ou uma única terapia aprovada pela FDA. Essa realidade foi a tensão central explorada no Workshop de Atualização Regulatória e de Ensaios Clínicos de dezembro de 2024, promovido pela Society on Cachexia and Wasting Disorders (SCWD) em Washington, D.C., que reuniu pesquisadores, representantes da indústria e autoridades da FDA.

O workshop foi aberto com uma visão histórica que remonta o termo "sarcopenia" à proposta de Irwin Rosenberg em 1988, destacando como as definições em evolução — mais de 15 publicadas até hoje — se afastaram da massa muscular em direção a medidas funcionais como força de preensão e velocidade de marcha. A fórmula original de Baumgartner, que utiliza a massa muscular esquelética apendicular medida por DEXA indexada ao quadrado da altura, é hoje considerada pouco confiável, com dados longitudinais demonstrando que a força declina mais rapidamente do que a massa com o envelhecimento — uma distinção capturada pelo termo "dinapenia". Metanálises revelam estimativas de prevalência que variam de 0% a 22%, dependendo do instrumento diagnóstico utilizado, o que evidencia a necessidade urgente de padronização.

Uma importante inovação diagnóstica discutida foi a técnica de diluição de D3-creatina (D3Cr), defendida pelo Prof. William Evans. O método consiste na ingestão de uma pequena dose de creatina marcada com deutério, que se equilibra em todo o músculo esquelético e cardíaco, é convertida em creatinina e excretada na urina. Uma única amostra de urina analisada por HPLC pode fornecer estimativas de massa muscular total. Dados de mais de 1.300 homens com 80 anos ou mais na coorte MrOS demonstraram que a massa magra apendicular derivada do DEXA não apresentou relação com os desfechos, enquanto a massa muscular por D3Cr co-segregou com força, desempenho físico e incapacidade. Um estudo com 11.000 mulheres conduzido remotamente demonstrou a escalabilidade do método. No entanto, críticos observaram que o D3Cr mede o espaço de diluição da creatina — e não a massa muscular em si — e que ainda faltam modelos preditivos validados em populações diversas.

Quanto aos desfechos de ensaios clínicos, o workshop revisou o Short Physical Performance Battery (SPPB), a velocidade de marcha habitual, testes de subida de escada e o teste de caminhada de 6 minutos como medidas funcionais clinicamente validadas. As novas terapêuticas revisadas incluíram enobosarm (um modulador seletivo do receptor androgênico), anamorelin (um agonista do receptor de ghrelina), ponsegromab (anti-GDF-15), 20-hidroxiecdisona e estratégias que visam a sinalização de miostatina-activina e a ativação da via Akt. O índice de músculo esquelético lombar baseado em TC foi discutido em detalhes, com ênfase na variabilidade significativa decorrente das configurações do equipamento, dos protocolos de imagem e da interpretação dos leitores.

A perspectiva regulatória foi sóbria. Representantes da FDA indicaram que mudanças clinicamente significativas nos desfechos relatados pelos pacientes, na função física ou na morbimortalidade devem ser demonstradas para a aprovação de um medicamento. Caso a mortalidade não seja um desfecho primário, serão obrigatórios dados de segurança abrangentes equivalentes aos exigidos para medicamentos para diabetes tipo 2 — dada a vasta população idosa potencialmente elegível. Os participantes do workshop alertaram que isso poderia tornar os programas de desenvolvimento de medicamentos para sarcopenia economicamente inviáveis, a menos que as terapias demonstrem impacto claro em desfechos concretos. Foi mencionada uma segunda reunião com a FDA sobre a aprovação de um método diagnóstico para medição de massa muscular, que representaria um avanço regulatório significativo.