Cientistas Desenvolvem Pontuação de Proteínas no Sangue que Prevê Anos de Vida Saudável

A expectativa de vida global aumentou drasticamente, mas a expectativa de vida saudável não acompanhou esse ritmo, deixando milhões de idosos sobrecarregados por doenças crônicas. A geroscience propõe que agir sobre os hallmarks subjacentes do envelhecimento — em vez de tratar doenças individualmente — poderia retardar simultaneamente múltiplas condições relacionadas à idade. Um obstáculo fundamental para testar essa hipótese é a falta de biomarcadores substitutos validados capazes de medir a expectativa de vida saudável em ensaios clínicos sem exigir décadas de acompanhamento.

Para resolver isso, pesquisadores da University of Connecticut, University of Exeter e University of Helsinki desenvolveram o Healthspan Proteomic Score (HPS) utilizando dados do UK Biobank Pharma Proteomics Project (UKB PPP). A expectativa de vida saudável foi definida como os anos vividos sem oito condições principais: câncer (excluindo câncer de pele não melanoma), diabetes tipo I e II, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, DPOC, demência e morte. Dos 53.018 participantes com dados proteômicos do painel Olink Explore 3072 (2.920 proteínas), 43.119 estavam livres dessas condições no início do estudo e foram divididos na proporção 70/30 entre conjuntos de treinamento e teste.

Usando regressão de Cox com penalização LASSO seguida de um modelo de sobrevivência de Gompertz, a equipe identificou 86 proteínas e a idade cronológica que, em conjunto, prediziam o risco em 10 anos de desenvolver uma primeira condição definidora da expectativa de vida saudável. O HPS foi calculado como um menos esse risco; pontuações mais baixas indicam maior risco. O HPS mediano foi de 0,84 em indivíduos sem doenças e caiu progressivamente para 0,07 naqueles com cinco condições simultâneas. O modelo atingiu uma C-statistic de 0,718 no conjunto de teste, com as proteínas isoladas contribuindo com quase todo o poder preditivo (C-statistic de 0,715), indicando que as informações biológicas contidas no proteoma superam amplamente a idade cronológica.

Um HPS mais baixo foi significativamente associado a maior mortalidade por todas as causas e a cada desfecho de doença individualmente. Crucialmente, o HPS demonstrou acurácia preditiva superior em comparação com medidas estabelecidas de idade biológica, incluindo clocks proteômicos (PhenoAge, aging.ai) e clocks epigenéticos (Horvath, GrimAge, DunedinPACE), quando testado tanto na coorte interna de teste do UKB quanto na coorte externa de gêmeos finlandeses do estudo Essential Hypertension Epigenetics (EH-Epi). A análise de enriquecimento de conjuntos de genes das proteínas associadas ao HPS destacou vias biológicas fundamentais, incluindo resposta imune inata e adaptativa, sinalização inflamatória, metabolismo celular e remodelação da matriz extracelular — consistentes com os mecanismos conhecidos do envelhecimento biológico.

A validação externa no estudo EH-Epi confirmou que o HPS se correlacionou de forma significativa com clocks de envelhecimento epigenético e desfechos de saúde em uma população independente. Os autores propõem o HPS como um endpoint substituto prático para ensaios clínicos de geroscience, viabilizando durações de estudo mais curtas e tamanhos de amostra menores ao substituir endpoints clínicos concretos por um proxy proteômico validado da trajetória de saúde geral.