Semaglutide Reduz o Peso em 9 kg e Reverte o Pré-diabetes em Pacientes com Esquizofrenia

Pacientes com esquizofrenia morrem, em média, 15 a 20 anos antes do que a população geral, em grande parte devido a doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. Os antipsicóticos de segunda geração (ASGs), pilares do tratamento, prejudicam drasticamente a saúde metabólica ao promover ganho de peso, resistência à insulina e dislipidemia. Apesar desse risco bem conhecido, intervenções farmacológicas eficazes para essa população permaneceram indefinidas — até agora.

O ensaio HISTORI (NCT05193578) foi um ECR multicêntrico, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido em serviços comunitários de saúde mental em duas regiões dinamarquesas entre janeiro de 2022 e maio de 2024. Os pesquisadores recrutaram 154 adultos com idades entre 18 e 60 anos, tratados com ASGs, com diagnóstico de esquizofrenia, pré-diabetes (HbA1c entre 5,7% e 6,4%) e sobrepeso ou obesidade (IMC ≥27). Os participantes foram randomizados na proporção 1:1 para receber semaglutida subcutânea — titulada até 1,0 mg/semana ao longo de 8 semanas — ou placebo correspondente, por 30 semanas. O desfecho primário foi a variação no HbA1c; os desfechos secundários incluíram peso corporal, gravidade dos sintomas da esquizofrenia (PANSS-6) e qualidade de vida física e mental (SF-36v2).

Os resultados foram notáveis. A semaglutida reduziu o HbA1c em 0,46 pontos percentuais (IC 95%, −0,56 a −0,36) em comparação ao placebo, com 81% dos pacientes tratados com semaglutida atingindo normoglicemia (HbA1c <5,7%) versus apenas 19% no grupo placebo (P<0,001). O peso corporal diminuiu em média 9,21 kg (IC 95%, −11,68 a −6,75). Os benefícios cardiometabólicos se estenderam aos lipídios: o colesterol HDL aumentou 10,81 mg/dL (P=0,007) e os triglicerídeos caíram 29,20 mg/dL (P=0,03). A qualidade de vida física melhorou 3,75 pontos no SF-36v2 (P=0,001).

Crucialmente, a semaglutida não piorou os desfechos psiquiátricos. Os escores do PANSS-6 e a qualidade de vida mental permaneceram estatisticamente inalterados entre os grupos, respondendo diretamente a uma importante preocupação de segurança nessa população. A taxa de conclusão do ensaio foi elevada — 96% no grupo semaglutida e 87% no grupo placebo —, o que sugere boa tolerabilidade. Eventos adversos gastrointestinais foram mais frequentes com semaglutida, consistente com seu perfil conhecido, mas as taxas de eventos adversos graves não diferiram significativamente entre os grupos, embora uma taxa de hospitalização ligeiramente maior tenha sido observada no grupo semaglutida.

Esses achados têm relevância clínica imediata. Eles fornecem as primeiras evidências robustas de um ECR de que agonistas do receptor GLP-1 podem reverter o pré-diabetes e reduzir substancialmente o peso em pacientes com esquizofrenia tratados com ASGs — uma população historicamente excluída dos ensaios de intervenção metabólica. A duração de 30 semanas e a dose máxima relativamente modesta (1,0 mg versus os 2,4 mg utilizados para obesidade) sugerem que benefícios ainda maiores podem ser alcançáveis. Psiquiatras e endocrinologistas devem considerar a semaglutida como parte do cuidado cardiometabólico integrado para esse grupo de alto risco.