Uma Única Injeção de Penicilina Trata a Sífilis Precoce Tão Bem Quanto Três Doses Semanais

As taxas de sífilis aumentaram ao longo do século XXI, com a sífilis congênita próxima de recordes históricos nos EUA e taxas desproporcionais de coinfecção por HIV entre os indivíduos afetados. Embora uma única injeção intramuscular de 2,4 milhões de unidades (MU) de penicilina G benzatina (BPG) seja o padrão de cuidado recomendado pelo CDC para a sífilis precoce há décadas, muitos clínicos — especialmente em ambientes de atendimento ao HIV — têm administrado rotineiramente três doses semanais por preocupação de que a imunossupressão pudesse prejudicar a resposta ao tratamento. Nenhum ensaio clínico randomizado definitivo havia resolvido essa controvérsia anteriormente.

Hook e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado multicêntrico aberto de não inferioridade em dez centros dos EUA entre outubro de 2018 e março de 2022. Adultos com 18 anos ou mais com sífilis precoce confirmada (primária, secundária ou latente precoce) foram randomizados na proporção 1:1 para receber uma única injeção de BPG (2,4 MU) ou três injeções semanais de BPG (7,2 MU no total). O desfecho primário foi uma queda ≥4 vezes no título do Rapid Plasma Reagin (RPR) ou soroconversão reversa do RPR em seis meses. Uma margem de não inferioridade de 10% foi pré-especificada. Dos 249 participantes inscritos, 199 foram avaliáveis aos seis meses. A coorte era predominantemente masculina (97%), negra (62%) e não hispânica (95%); 61% viviam com HIV, dos quais 92% estavam em terapia antirretroviral e 77% tinham contagens de CD4 acima de 350 cells/mm³.

Na análise por intenção de tratar, a resposta sorológica foi de 76% (IC 95% 68–82%) no grupo de dose única e 70% (IC 95% 61–77%) no grupo de três doses. O teste de Farrington-Manning resultou em uma diferença de −0,06 com limite superior do IC 90% de 0,03 — abaixo da margem de não inferioridade de 0,10 — confirmando que a terapia de dose única é não inferior. Os resultados per-protocolo foram consistentes: 77% vs 71%. Criticamente, não foram observadas recaídas clínicas ou falhas de tratamento em nenhum dos grupos. O status de HIV não modificou o desfecho: entre pessoas vivendo com HIV, as taxas de resposta foram 76% (uma dose) versus 71% (três doses). Mesmo entre aqueles com contagens de CD4 abaixo de 200 cells/mm³, 69% alcançaram uma resposta sorológica ≥4 vezes.

Vários achados secundários acrescentam profundidade clínica. A sífilis latente precoce apresentou taxa de resposta sorológica menor (65%) em comparação aos estágios primário ou secundário (77%), consistente com a literatura prévia. Participantes que apresentaram reação de Jarisch-Herxheimer após o tratamento inicial tiveram significativamente mais probabilidade de responder sorologicamente (85% vs 69%), sugerindo que essa resposta inflamatória pós-tratamento pode servir como marcador substituto de efeito terapêutico robusto. Os eventos adversos foram comuns, mas manejáveis: dor no local da injeção afetou 76% do grupo de dose única e 85% do grupo de três doses, e reações de Jarisch-Herxheimer ocorreram em 24% de todos os participantes. Três eventos adversos graves ocorreram, nenhum atribuído à BPG.

As implicações são substanciais. A dose única de BPG simplifica o tratamento, reduz a carga para o paciente, apoia a gestão do uso de antimicrobianos e é fundamental durante as recorrentes escassez globais de BPG que têm repetidamente prejudicado os programas de controle da sífilis. O ensaio foi interrompido precocemente devido a atrasos no recrutamento relacionados à COVID-19, ficando aquém da meta de 420 participantes, embora análises de futilidade tenham confirmado que as taxas de resposta observadas de aproximadamente 79% em ambos os grupos ainda proporcionavam 80% de poder estatístico. O estudo também foi predominantemente masculino e conduzido nos EUA, limitando a generalização para mulheres e populações globais. Ainda assim, esses dados fornecem as evidências mais robustas até o momento de que três doses de BPG não oferecem nenhuma vantagem clínica ou sorológica em relação a uma para a sífilis precoce não complicada, independentemente do status de HIV.