Combinação de Medicamentos SRN-901 Estende a Expectativa de Vida de Camundongos em 33% e Reduz Drasticamente a Fragilidade em Estudo de Final de Vida

O envelhecimento é impulsionado por múltiplos processos biológicos interconectados — inflamação crônica, disfunção mitocondrial, senescência celular, depleção de NAD+ e autofagia comprometida — nenhum dos quais é adequadamente abordado por intervenções de alvo único. O SRN-901 foi desenvolvido explicitamente para atuar em vários desses mecanismos simultaneamente, combinando um modulador da via PI3K/Akt/mTOR (SRN-820), o ativador de mitofagia urolithin A, o flavonoide senolítico e anti-inflamatório quercetina, o precursor de NAD+ nicotinamida ribosídeo (NR) e o antioxidante ácido alfa-lipóico em uma única formulação oral.

O estudo incluiu 160 camundongos C57BL/6 (80 machos, 80 fêmeas) com 15 meses de idade, envelhecidos até 18 meses para modelar intervenção no final da vida, e então randomizados para SRN-901 (n=44), placebo (n=44), rapamicina (n=24), NMN (n=24) ou NR (n=24). Todos os grupos submetidos à gavagem receberam tratamento seis dias por semana. Os animais foram mantidos com uma dieta ocidental hiperlipídica (45% kcal provenientes de gordura) para simular as condições metabólicas humanas. O desfecho primário foi a idade no momento da morte natural ou eutanásia humanitária. Os desfechos secundários incluíram índice de fragilidade (pontuação validada com 24 parâmetros), transcriptômica de sangue total (RNA-seq; NovaSeq 6000; n=24/grupo) e metabolômica não direcionada (UPLC-TripleTOF; n=12/grupo).

Os camundongos tratados com SRN-901 alcançaram um aumento de 33% na expectativa de vida mediana restante em relação ao placebo (Cox HR=0,54; p<0,001). A rapamicina também prolongou significativamente a expectativa de vida, enquanto NMN e NR isoladamente não atingiram significância estatística — um achado que os autores interpretam como evidência de que o direcionamento a múltiplas vias é superior à suplementação com um único precursor de NAD+ nessas doses. Os escores do índice de fragilidade, normalizados em relação à linha de base pré-tratamento, subiram para 1,17 nos camundongos com SRN-901 versus 1,57 nos controles no dia 128, representando uma atenuação de 70% na progressão da fragilidade (p<0,001). A incidência de tumores também foi registrada na necropsia em todos os grupos.

A análise transcriptômica por meio de DESeq2 e edgeR identificou genes diferencialmente expressos (|log2FC|>1, p<0,05 ajustado por BH) enriquecidos em vias associadas à inflamação, apoptose, reparo do DNA e regulação da longevidade (KEGG mmu04211). A análise GSEA contra os conjuntos de genes Hallmark do MSigDB e o cruzamento com os bancos de dados GenAge, SynergyAge e Aging Atlas confirmaram assinaturas relevantes para o envelhecimento. Notavelmente, conjuntos de genes associados à patologia da doença de Alzheimer foram modulados — levantando a possibilidade de benefícios relacionados à neurodegeneração. O perfil metabólico identificou alterações metabólicas relacionadas à idade que foram atenuadas pelo SRN-901, com os animais tratados apresentando um perfil de metabólitos mais semelhante ao de camundongos mais jovens. A regulação positiva da biossíntese de glutationa e das vias antioxidantes relacionadas foi um achado proeminente, consistente com a inclusão de ácido alfa-lipóico e urolithin A.

Os resultados posicionam o SRN-901 como um promissor candidato à longevidade com múltiplos alvos, embora ressalvas importantes se apliquem: o estudo é restrito a camundongos, foi financiado inteiramente pela Seragon (desenvolvedora do medicamento), a identidade precisa e o mecanismo do SRN-820 permanecem proprietários, e o contexto da dieta ocidental — embora clinicamente relevante — pode não se generalizar para todos os padrões alimentares. A tradução para humanos exigirá replicação independente, estudos de ponte farmacocinética e ensaios clínicos randomizados e controlados.