Fator de Células-Tronco HGF Reverte o Envelhecimento Renal ao Corrigir a Sobrecarga Mitocondrial de Cobre

A lesão renal aguda (LRA) frequentemente progride para doença renal crônica, em parte porque as células epiteliais tubulares renais (RTECs) lesionadas entram em estado de senescência impulsionado por disfunção mitocondrial. A sobrecarga de cobre nas mitocôndrias é cada vez mais reconhecida como um fator determinante dessa disfunção, mas os mecanismos moleculares que conectam a terapia com células-tronco ao manejo mitocondrial do cobre eram pouco compreendidos.

Este estudo utilizou um modelo murino de lesão por isquemia-reperfusão renal unilateral (uIRI) tratado com transplante subcapsular renal de hUC-MSCs incorporadas em colágeno. Ao longo de 14 dias, o tratamento com hUC-MSCs melhorou significativamente a creatinina sérica e o nitrogênio ureico sanguíneo, reduziu a fibrose e diminuiu marcadores canônicos de senescência, incluindo a atividade da SA-β-galactosidase, p53, p21 e p16. De forma relevante, os níveis de STAT3 fosforilado na serina-727 (STAT3pSer727) e da chaperona mitocondrial de cobre COX17 foram ambos elevados pelo tratamento com hUC-MSCs.

O sequenciamento de RNA do tecido renal identificou a homeostase do cobre e o complexo IV da cadeia respiratória como as principais vias enriquecidas nos animais tratados com MSCs. Quando o HGF foi silenciado nas hUC-MSCs por meio de shRNA lentiviral, todos os efeitos protetores foram revertidos: STAT3pSer727 diminuiu, COX17 reduziu, o cobre mitocondrial se acumulou e a subunidade mt-Co1 do complexo IV foi reduzida. A inibição farmacológica do receptor de HGF cMet (SGX-523) reproduziu esses efeitos in vivo, confirmando que o HGF sinaliza por meio do cMet para ativar o eixo mitocondrial do STAT3.

Estudos mecanísticos combinaram co-imunoprecipitação, ancoragem molecular (ZDOCK 3.0.2) e simulação de dinâmica molecular all-atom (AMBER 20) para demonstrar que o STAT3pSer727 forma um complexo estável e compacto com COX17. A forma fosforilada apresentou energia de ligação marcadamente menor, menos flutuações estruturais (RMSF/RMSD) e ligações de hidrogênio mais estáveis em comparação ao STAT3 não fosforilado, indicando que a fosforilação na serina-727 é especificamente necessária para a interação produtiva com COX17. Em modelos de hipóxia-reoxigenação de RTECs murinos primários, o bloqueio do HGF ou do cMet com anticorpos neutralizantes reduziu a translocação mitocondrial do STAT3; a inibição farmacológica do mitoSTAT3 com mtcur-1 reduziu então COX17 e mt-Co1. O silenciamento isolado de COX17 foi suficiente para comprometer a atividade do complexo IV, aumentar o cobre mitocondrial e intracelular, elevar as espécies reativas de oxigênio (ROS), colapsar o potencial de membrana mitocondrial, abrir o poro de transição de permeabilidade mitocondrial, reduzir a produção de ATP e acelerar a senescência das RTECs.

Em conjunto, os dados estabelecem um eixo parácino linear: HGF derivado de hUC-MSCs → cMet → STAT3pSer727 → translocação mitocondrial → interação com COX17 → integridade do complexo IV → efluxo de cobre e síntese de ATP → redução da senescência das RTECs. Este trabalho identifica o mitoSTAT3 e a COX17 como alvos terapêuticos que conectam a terapia com MSCs ao metabolismo mitocondrial do cobre e ao envelhecimento renal pós-LRA, com potenciais implicações para estratégias terapêuticas direcionadas a vias adjacentes à cuproptose nas doenças renais.