Talquetamab Apresenta Taxa de Resposta de 60% em Pacientes Japoneses com Mieloma Sem Toxicidade Limitante de Dose

O mieloma múltiplo continua sendo uma neoplasia desafiadora porque praticamente todos os pacientes acabam recidivando, mesmo após terapias combinadas modernas. No Japão, aproximadamente 4.000 mortes por ano são atribuídas ao mieloma, e pacientes que se tornam refratários às três principais classes de medicamentos — inibidores de proteassoma, imunomoduladores e anticorpos anti-CD38 — apresentam uma mediana de sobrevida global de apenas 12,4 meses, com taxas de resposta em torno de 30%. Novos mecanismos de ação são urgentemente necessários para essa população refratária a três classes de medicamentos.

O talquetamabe é um anticorpo biespecífico humanizado de primeira classe que se liga simultaneamente ao CD3 em células T e ao GPRC5D em plasmócitos malignos, redirecionando células T citotóxicas para destruir células de mieloma. O GPRC5D é altamente expresso em plasmócitos, mas apresenta expressão limitada em tecidos normais, o que o torna um alvo atraente. O estudo global MonumenTAL-1 de Fase 1/2 estabeleceu duas doses recomendadas para a Fase 2 — 400 µg/kg semanalmente (QW) e 800 µg/kg a cada duas semanas (Q2W) — com taxas de resposta global de 74,1% e 71,7%, respectivamente. Este estudo japonês de Fase 1 foi desenhado para confirmar a segurança, a tolerabilidade e a eficácia preliminar especificamente em uma população de pacientes japoneses.

O estudo recrutou 15 pacientes em 6 centros no Japão entre maio de 2021 e a data de corte dos dados de 9 de fevereiro de 2024. Os pacientes foram distribuídos em três coortes: a Coorte 1 recebeu 135 µg/kg QW (n=4), a Coorte 2 recebeu 400 µg/kg QW (n=5) e a Coorte 3 recebeu 800 µg/kg Q2W (n=6). A população era altamente pré-tratada, com uma mediana de 5,0 linhas de tratamento anteriores (variação de 2 a 16), 73,3% tendo recebido terapia prévia com cinco medicamentos, 80% sendo refratários a três classes e 20% tendo recebido previamente terapia com células CAR-T direcionadas ao BCMA. Anormalidades citogenéticas de alto risco estavam presentes em 66,7% dos pacientes.

Não foram observadas toxicidades limitantes de dose, mortes relacionadas ao tratamento, reduções de dose ou descontinuações relacionadas a eventos adversos em nenhuma das coortes. Os eventos adversos emergentes do tratamento relatados com maior frequência foram neutropenia (60,0%), linfopenia (53,3%) e síndrome de liberação de citocinas (46,7%), a maioria dos quais foi de Grau 1 ou 2. Os eventos adversos de interesse clínico relacionados ao GPRC5D — disgeusia, toxicidade cutânea, distúrbio das unhas e boca seca — foram todos de Grau 2 ou inferior. A análise farmacocinética confirmou aumentos proporcionais à dose na exposição ao talquetamabe, consistentes com os dados globais, sem sinais inesperados de acúmulo ou imunogenicidade.

Com uma mediana de seguimento de 9,0 meses em todas as coortes, a taxa de resposta global (ORR; resposta parcial ou melhor) foi de 60,0% (IC de 95%: 32,3%–83,7%). Respostas foram observadas na Coorte 1 (135 µg/kg QW: 2/4 pacientes), na Coorte 2 (400 µg/kg QW: 3/5 pacientes) e na Coorte 3 (800 µg/kg Q2W: 4/6 pacientes). A mediana do tempo até a primeira resposta foi de 1,1 mês, e a mediana da duração da resposta não havia sido atingida no momento da análise. Esses resultados são consistentes com os do estudo global MonumenTAL-1, fornecendo confiança de que a eficácia do talquetamabe se traduz entre diferentes populações étnicas e sustentam sua aplicação regulatória e clínica no Japão para o RRMM com extensa pré-exposição a tratamentos.