Subtipos de Câncer de Tireoide Desvendados: Dos Mecanismos Moleculares às Terapias Direcionadas

O câncer de tireoide tornou-se uma preocupação global de saúde, ocupando o sétimo lugar entre as malignidades mais comuns no mundo em 2022, com mais de 821.000 casos reportados. A doença afeta desproporcionalmente mulheres e indivíduos com predisposições genéticas ou histórico familiar. Esta revisão examina sistematicamente os fundamentos moleculares, as inovações diagnósticas e os avanços terapêuticos nos quatro principais subtipos histológicos: PTC (85–90% dos casos), FTC (~10%), MTC (1–5%) e ATC (1–2%). Cada subtipo possui assinaturas moleculares distintas que exigem abordagens de manejo específicas ao subtipo, em vez de uma estratégia única para todos os casos.

O cenário molecular do PTC é dominado pela mutação BRAF V600E, detectável por imuno-histoquímica com sensibilidade agrupada de 96,8% (IC 95%: 94,1–98,3%). Essa mutação ativa constitutivamente a cascata MAPK/MEK/ERK, regula positivamente a hexoquinase-2 e promove reprogramação metabólica por meio da glicólise aeróbica. RNAs não codificantes desempenham papéis igualmente importantes: lncRNA MALAT1 e hsa-miR-1270 são regulados positivamente em linhagens celulares de PTC, como TPC-1 e K1, enquanto fatores supressores tumorais como FAM111B restringem o fluxo glicolítico, e SLC6A15 inibe a migração e invasão via sinalização ICAM-1. As vias PI3K/AKT/mTOR e Wnt/β-catenina também emergem como alvos terapêuticos no PTC.

O FTC é caracterizado por mutações RAS que ativam tanto as vias MAPK quanto PI3K/AKT, possibilitando metabolismo lipídico intensificado e maior invasividade em comparação ao PTC, com taxas mais elevadas de metástase a distância para pulmões e ossos. Entre os principais reguladores destacados nesta revisão estão METTL16, que interage com a estearoil-CoA desaturase 1 para ativar vias do metabolismo lipídico, e a proteína 1 contendo domínio de esclerostina (SOSTDC1), que modula a progressão do FTC. O MTC, originado das células parafoliculares C secretoras de calcitonina, está fortemente associado a mutações com ganho de função no proto-oncogene RET, com notável predisposição hereditária. Uma descoberta relevante é o envolvimento da via de ponto de controle imune PD-1/PD-L1 no MTC, abrindo uma promissora via para imunoterapia, além de novos sistemas de liberação de fármacos utilizando AB3 encapsulado em micelas.

O ATC é o subtipo mais letal, definido por mutações recorrentes no promotor TERT e em TP53, ativação de fibroblastos associados ao câncer por meio da sinalização CREB3L1, e invasividade mediada por HN1-estatmina 1. No âmbito diagnóstico, a revisão destaca um conjunto crescente de biomarcadores: assinaturas de estanniocalcina-1 sérica e miR-26b-5p para detecção de PTC e MTC, diferenciação baseada em radiômica do ATC em relação a outros subtipos, e imageamento óptico para diagnóstico intraoperatório de precisão. Essas ferramentas estão posicionadas para complementar ou, eventualmente, reduzir a dependência da biópsia invasiva por punção aspirativa com agulha fina.

Do ponto de vista terapêutico, a revisão estabelece uma estrutura clara de subtipo-fármaco: vemurafenib tem como alvo BRAF/MEK no PTC, sorafenib atua como inibidor de multicinase no FTC, vandetanib bloqueia a sinalização RET no MTC, e combinações de berberina-doxorrubicina estão sendo investigadas para superar a quimiorresistência no ATC. Intervenções metabólicas, particularmente metformina para modulação da glicose no PTC, acrescentam outra dimensão à terapia combinada. Os autores enfatizam que compreender a arquitetura molecular específica de cada subtipo é essencial para traduzir esses achados mecanísticos em melhores desfechos clínicos, e convocam a realização de estudos mecanísticos e clínicos adicionais, especialmente para os subtipos menos estudados: FTC, MTC e ATC.