Tirzepatida Reduz as Calorias das Refeições em 59% em Apenas 3 Semanas, e Exames de Imagem Cerebral Revelam o Motivo

Tirzepatide — o agonista dual dos receptores do polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e GLP-1, comercializado como Mounjaro e Zepbound — produz algumas das maiores perdas de peso já registradas em ensaios de farmacoterapia, porém os mecanismos comportamentais e neurológicos que impulsionam essa perda de peso permaneceram mal compreendidos. Este ensaio mecanístico de fase 1, com duração de 6 semanas e publicado na Nature Medicine, foi desenhado para preencher essa lacuna, caracterizando rigorosamente os efeitos iniciais do tirzepatide sobre a ingestão energética, o apetite, o comportamento alimentar e a atividade cerebral em adultos com sobrepeso ou obesidade.

O estudo randomizou 114 adultos não diabéticos (IMC médio de 36,2 kg/m²; 85% mulheres) em proporção 1:1:1 para tirzepatide uma vez por semana com escalonamento de dose até 10 mg na semana 6 (cego), placebo (cego) ou liraglutida uma vez ao dia com escalonamento de dose até 1,8 mg (aberto). O desfecho primário foi a variação na ingestão energética durante um teste de refeição ad libitum padronizado na semana 3. Os desfechos secundários incluíram apetite em jejum e pós-prandial por escala visual analógica (VAS), compulsões alimentares (Food Craving Inventory, FCQ-S), desinibição, restrição alimentar, power of food scale (suscetibilidade ao ambiente alimentar) e respostas de fMRI BOLD a fotografias de alimentos avaliadas em estado de jejum.

O resultado primário foi inequívoco: o tirzepatide reduziu a ingestão energética no teste de refeição em 523 kcal em relação ao valor basal, enquanto os participantes do grupo placebo permaneceram praticamente inalterados (+11 kcal), resultando em uma diferença de tratamento de −534 kcal (IC 95% −668 a −400, P < 0,0001). Utilizando modelos mistos de medidas repetidas, a diferença na semana 3 versus placebo foi de −525 kcal (redução relativa de −59,1%), e a diferença versus liraglutida foi de −233 kcal (P = 0,0004), demonstrando a superioridade do tirzepatide em relação ao agonista seletivo de GLP-1. Na semana 6, o tirzepatide havia reduzido a ingestão em 658 kcal (−72,4% em relação ao basal), ampliando ainda mais a diferença. A liraglutida produziu uma redução significativa, porém menor, de aproximadamente 299 kcal na semana 3 (−31,5%). O peso corporal caiu aproximadamente 3,5 kg com tirzepatide versus quase zero com placebo na semana 3.

Nos desfechos comportamentais secundários, o tirzepatide reduziu significativamente o apetite geral em jejum, a fome, o consumo prospectivo de alimentos e o desejo por alimentos doces, salgados e gordurosos, além de aumentar a saciedade e a plenitude versus placebo na semana 3. De forma importante, o tirzepatide reduziu as compulsões alimentares e a suscetibilidade a estímulos alimentares no ambiente (Power of Food Scale) e diminuiu a desinibição (tendência a comer em excesso) — mas não afetou a restrição alimentar, sugerindo que o medicamento reduz o impulso biológico para comer, em vez de aumentar a força de vontade ou o controle cognitivo sobre a alimentação.

Os achados de fMRI forneceram uma perspectiva neurobiológica inovadora. Embora o tirzepatide não tenha alterado de forma estatisticamente significativa a ativação BOLD em resposta a uma categoria agregada ampla de alimentos altamente palatáveis na semana 3, ele reduziu significativamente a ativação nos giros frontal medial e cingulado, no córtex orbitofrontal (OFC) e no hipocampo especificamente em resposta a fotografias de alimentos ricos em gordura e açúcar. Essas regiões são centrais para a valorização hedônica dos alimentos, a antecipação de recompensa e a memória alimentar — sugerindo que o tirzepatide pode reduzir a saliência motivacional de alimentos altamente palatáveis em nível neural. Essa conexão cérebro-comportamento oferece uma explicação mecanística plausível para o fato de pacientes em uso de tirzepatide relatarem menos compulsões alimentares e ingerirem substancialmente menos alimento sem se sentirem privados. A ausência de efeito sobre a restrição alimentar reforça ainda mais a interpretação de que o tirzepatide atua amortecendo o impulso apetitivo, em vez de ampliar a inibição de cima para baixo.