Trealose Falha em Desacelerar a Progressão da ELA em Grande Ensaio de Fase 2/3

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) continua sendo uma das doenças neurodegenerativas mais devastadoras e rapidamente fatais, com opções de tratamento muito limitadas. Pesquisadores têm explorado a ativação da autofagia — o processo celular de eliminação de proteínas tóxicas mal dobradas — como uma potencial estratégia terapêutica. A trealose, um dissacarídeo de ocorrência natural, havia demonstrado resultados promissores em modelos animais de neurodegeneração ao estimular as vias de autofagia em neurônios motores, tornando-a uma candidata convincente para ensaios clínicos em humanos.

O HEALEY ALS Platform Trial é um inovador ensaio de plataforma adaptativa perpétua que permite testar múltiplos regimes de tratamento simultaneamente em comparação com controles de placebo compartilhados. No regime de trealose, 161 adultos elegíveis com ELA foram randomizados na proporção 3:1 para receber 0,75 g/kg de trealose intravenosa semanalmente ou placebo equivalente por 24 semanas, em 60 centros geograficamente diversos nos EUA. O período de triagem ocorreu entre fevereiro de 2022 e fevereiro de 2023, com um total de 1.021 pacientes triados.

O desfecho primário composto — combinando a taxa de declínio funcional pela ALSFRS-R e a sobrevida ao longo de 24 semanas em um modelo bayesiano de parâmetros compartilhados — apresentou uma razão de taxa de doença de 0,87 (intervalo de credibilidade de 95%: 0,665–1,102), com uma probabilidade posterior de superioridade de 0,877, ficando bem aquém do limiar para benefício significativo. Nenhum desfecho clínico secundário ou medida de biomarcador demonstrou melhora significativa com a trealose.

Em relação à segurança, eventos adversos graves foram mais frequentes no grupo da trealose (16%) em comparação ao placebo exclusivo do regime (7%), e as descontinuações prematuras foram mais altas (12% vs. 2%). Sete eventos adversos emergentes do tratamento com desfecho fatal ocorreram no grupo da trealose, embora nenhum tenha sido considerado relacionado ao medicamento; a maioria dos óbitos foi atribuída à insuficiência respiratória, consistente com a história natural da ELA.

Esses resultados indicam que a trealose nessa dose e esquema intravenoso dificilmente trará benefícios a pessoas com ELA. Embora a hipótese da autofagia permaneça cientificamente plausível, este ensaio evidencia o desafio de traduzir achados de modelos animais em terapias humanas e reforça a necessidade de melhores biomarcadores e estratégias de dosagem no desenvolvimento futuro de medicamentos para ELA.