Estruturas Linfoides com Infiltração Tumoral Preveem a Resposta à Imunoterapia no Câncer Gástrico

O câncer gástrico (CG) é a terceira principal causa de morte por câncer no mundo e, embora os inibidores de checkpoint imunológico tenham melhorado os desfechos, aproximadamente 25–40% dos pacientes com doença avançada não respondem à imunoterapia de primeira linha. Biomarcadores mais eficazes são urgentemente necessários para identificar quais pacientes responderão. As estruturas linfoides terciárias — agregados imunológicos organizados que se assemelham a linfonodos e se formam dentro e ao redor dos tumores — emergiram como indicadores prognósticos promissores, mas sua localização espacial em relação ao tumor parece ser tão relevante quanto sua simples presença.

Os pesquisadores recrutaram 110 pacientes com CG para análise histopatológica e de sobrevida, e posteriormente caracterizaram 25 amostras por sequenciamento de RNA em célula única (88.100 células de alta qualidade) e 5 amostras por transcriptômica espacial. Os tumores foram estratificados em três grupos: TLS intratumoral (iTLS), TLS peritumoral (pTLS) e TLS-desert (dTLS). A análise de Kaplan–Meier confirmou que os pacientes com iTLS-CG apresentaram sobrevida global e sobrevida livre de progressão significativamente superiores em comparação com os grupos pTLS e dTLS, além de maior taxa de resposta à imunoterapia.

As análises de célula única e espacial revelaram que os tumores ricos em iTLS são seletivamente enriquecidos por quatro populações de células imunológicas: linfócitos T CXCL13+, células B de centro germinativo CXCR5+, células dendríticas ativadas LAMP3+CD80+ e células endoteliais de vênulas de endotélio alto (HEV) SELP+ACKR1+. A modelagem de interações célula-célula e experimentos funcionais delinearam um eixo mecanístico no qual células HEV que expressam VCAM1 e ICAM1 recrutam e ativam células T CXCL13+ por meio da via CXCL13-ACKR1; essas células T, por sua vez, promovem a maturação das TLS por meio da interação cruzada CXCL13-CXCR5 com as células B. A transcriptômica espacial confirmou essa arquitetura celular in situ, com módulos gênicos associados às TLS (CCL19, CXCL13, CXCR4, MS4A1) concentrados em agrupamentos espaciais intratumorais praticamente ausentes nas amostras dTLS.

Com base nesses achados, a equipe construiu uma assinatura TLS de célula única/espacial (ssTLS) que captura o ecossistema celular do iTLS. Essa assinatura multigênica demonstrou valor preditivo para desfechos de imunoterapia em coortes independentes de CG, superando biomarcadores existentes, como o PD-L1 CPS isoladamente. Os resultados sugerem que o perfil de TLS com resolução espacial, potencialmente operacionalizado por meio da assinatura gênica ssTLS, poderia orientar a seleção de pacientes para imunoterapia e identificar candidatos a estratégias combinadas de indução de TLS.

As ressalvas incluem o tamanho amostral modesto para a transcriptômica espacial (n=5), o caráter retrospectivo das análises de sobrevida e o fato de todas as amostras de scRNA-seq serem de pacientes sem tratamento prévio, o que pode não representar plenamente a dinâmica das TLS durante a terapia. A validação prospectiva em coortes maiores e multiétnicas submetidas a regimes padronizados de imunoterapia é necessária antes da implementação clínica.