UDCA Ativa EGR1 para Desencadear a Mitofagia e Retardar o Envelhecimento dos Óvulos Após a Ovulação

A fertilidade feminina declina não apenas com a idade, mas também na breve janela após a ovulação, quando óvulos que não são prontamente fertilizados começam a se deteriorar. Esse envelhecimento oocitário pós-ovulatório (POA, do inglês *postovulatory oocyte aging*) é um contribuinte significativo para a redução da fertilidade e para os desfechos desfavoráveis em tecnologias de reprodução assistida, como a FIV. Até o momento, as pesquisas focaram amplamente nas consequências a jusante, como disfunção mitocondrial e estresse oxidativo, deixando os gatilhos a montante pouco compreendidos.

Este estudo utilizou oócitos suínos — um modelo bem estabelecido para a biologia reprodutiva humana — combinados com sequenciamento do microtranscriptoma e validação experimental, para identificar o Early Growth Response 1 (EGR1) como um regulador transcricional central e a montante do envelhecimento oocitário. Os níveis proteicos de EGR1 mostraram-se significativamente reduzidos em oócitos envelhecidos, caracterizando-o como um evento precoce e central na cascata de envelhecimento, e não uma consequência secundária.

Os pesquisadores então testaram o ácido ursodesoxicólico (UDCA), um ácido biliar com propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras mitocondriais conhecidas, como intervenção. O tratamento com UDCA regulou positivamente o EGR1, que por sua vez promoveu a expressão dos marcadores de autofagia LC3B e LAMP1, ao mesmo tempo em que reduziu o acúmulo de P62 — indicando coletivamente um fluxo autofágico aprimorado. O UDCA também elevou as proteínas específicas de mitofagia PINK1 e VDAC1 e aumentou a colocalização mitocondrial-lisossomal, demonstrando maior eliminação de mitocôndrias danificadas e restauração do potencial de desenvolvimento oocitário.

De forma crítica, a administração do inibidor de EGR1 plicamicina aboliu completamente os efeitos protetores do UDCA, confirmando que o eixo "UDCA-EGR1-mitofagia" é o mecanismo central em atuação, e não uma via acessória.

Esses achados são significativos porque redirecionam a pesquisa sobre envelhecimento oocitário da descrição fenotípica para a regulação transcricional causal. O UDCA já é aprovado clinicamente para outras indicações, tornando-o um candidato potencialmente ágil para aplicações reprodutivas. Ainda assim, a tradução para uso clínico em humanos requer pesquisas adicionais em oócitos humanos e, futuramente, ensaios clínicos.