# Por Que as Feridas Diabéticas Não Cicatrizam e Quais Novas Terapias Estão Mudando Esse Cenário

Úlceras no pé diabético representam um dos fracassos mais persistentes da medicina: apesar de décadas de pesquisa, até 34% dos 536 milhões de pacientes diabéticos do mundo desenvolverão uma DFU ao longo da vida, a recorrência chega a 65% dentro de cinco anos após a cicatrização, e úlceras infectadas apresentam taxa de amputação de 17% e mortalidade de 15% em um ano. Os custos anuais de tratamento superam $35.000 por paciente. Esta revisão de Wang, Gu e colaboradores da Universidade Jiao Tong de Xangai sintetiza o panorama mecanístico completo da patogênese da DFU e o relaciona tanto às estratégias terapêuticas estabelecidas quanto às emergentes.

No núcleo metabólico do problema está a hiperglicemia crônica, que satura a glicólise normal e desvia a glicose para a via do poliol. A aldose redutase converte a glicose em sorbitol, depletando NADPH e superproduzindo NADH. A hexoquinase-2 adquire estabilidade aberrante em altas concentrações de glicose, gerando excesso de glicose-6-fosfato que desloca a HK-2 das mitocôndrias, causando hiperpolarização da membrana e acúmulo de espécies reativas de oxigênio. Enquanto isso, a frutose-6-fosfato alimenta a via da hexosamina, produzindo O-GlcNAcilação excessiva que mascara os sítios de fosforilação da AKT, reforçando diretamente a resistência à insulina. Em estudos pré-clínicos, a inibição da O-GlcNAc transferase demonstrou acelerar o fechamento de feridas, identificando-a como alvo terapêutico.

Os produtos finais de glicação avançada (AGEs) agravam o dano ao realizar ligações cruzadas com proteínas da matriz extracelular e ativar os receptores RAGE, que desencadeiam as cascatas NF-κB, MAPK, JNK e PKC. Essas vias simultaneamente promovem a transcrição de citocinas pró-inflamatórias e fosforilam o IRS-1 em resíduos de serina, bloqueando ainda mais a sinalização insulínica. A revisão também detalha como o acúmulo de ácidos graxos saturados e a deficiência de PUFAs promovem lipotoxicidade, comprometem a síntese de mediadores lipídicos pró-resolução (resolvinas, protectinas) e sustentam a formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos — todos características marcantes do microambiente da DFU.

No nível celular, os macrófagos diabéticos ficam presos em um estado pró-inflamatório M1, sem conseguir fazer a transição para os fenótipos pró-resolução M2 durante a fase proliferativa. Os fibroblastos apresentam proliferação comprometida, síntese reduzida de colágeno e contratilidade atenuada em condições de alta glicose, enquanto a migração dos queratinócitos é prejudicada pela redução da galectina-7 secundária à elevação da O-GlcNAcilação. A angiogênese é comprometida pela supressão mediada por AR do RUNX2, um regulador transcricional essencial no reparo vascular. A neuropatia periférica diabética e a doença arterial periférica agravam essas falhas celulares ao eliminar a sensação protetora e reduzir a perfusão tecidual, criando o ambiente permissivo para a ulceração.

A revisão avalia criticamente os modelos animais, observando que os modelos atuais em roedores induzidos por STZ e em camundongos db/db não conseguem reproduzir a complexidade da DFU humana, particularmente a carga de comorbidades neuropáticas e vasculares. Entre as terapias emergentes, os exossomos derivados de células-tronco mesenquimais recebem ampla atenção por sua capacidade de modular a polarização dos macrófagos e transportar cargo pró-angiogênico. Substitutos cutâneos bioengenheirados, sistemas de liberação de fatores de crescimento, terapia gênica direcionada ao HIF-1α e ao VEGF, e terapia fotodinâmica antimicrobiana são destacados como candidatos translacionais promissores. Os autores observam que a validação dessas intervenções em modelos que reproduzam melhor a biologia da DFU humana é o próximo passo crítico para reduzir amputações e mortalidade em larga escala.