Longevity & Aging

A Perda de BAP1 Torna os Cânceres de Fígado Vulneráveis aos Inibidores de CDK4/6

Pesquisadores utilizaram rastreamento CRISPR em escala genômica combinado com perfilamento transcriptômico, epigenômico e proteômico para identificar BAP1 como um parceiro de letalidade sintética com inibidores de CDK4/6 em cânceres hepatobiliares. Sob inibição sustentada de CDK4/6, a deubiquitinase BAP1 remove a marca histônica H2AK119ub no promotor de TCF4, ativando a sinalização WNT e EMT para conduzir as células tumorais a um estado semelhante ao de células-tronco e tolerante a fármacos. O bloqueio de BAP1 — seja por via genética ou farmacológica — melhorou de forma expressiva a eficácia do abemaciclib em múltiplos modelos tumorais em camundongos e em organoides derivados de pacientes. Esses achados revelam uma rota de escape epigenética explorada pelas células cancerígenas para sobreviver à terapia com inibidores de CDK4/6 e apontam a inibição de BAP1 como uma estratégia de combinação clinicamente viável.