Cancer ResearchO Análogo de Ceramida LCL768 Mata o Câncer de Cabeça e Pescoço ao Privar as Mitocôndrias de Fumarato
Pesquisadores da MUSC descobriram que um composto de ceramida sintética chamado LCL768 elimina células de carcinoma espinocelular de cabeça e pescoço (HNSCC) ao desencadear um processo autodestrutivo de reciclagem mitocondrial chamado mitofagia. O medicamento age ativando a enzima CerS1, que produz C18-ceramida dentro das mitocôndrias. Esse processo requer que a proteína DRP1 seja quimicamente modificada (nitrosilada), o que une as membranas do retículo endoplasmático e das mitocôndrias. De forma crucial, o LCL768 também depleta um metabólito chamado fumarato. Quando o fumarato está em níveis baixos, uma enzima de reciclagem fundamental chamada PARKIN é ativada, amplificando a mitofagia. Em modelos de tumores em camundongos, o LCL768 suprimiu significativamente o crescimento tumoral, e esse efeito foi revertido quando o fumarato foi suplementado externamente, confirmando a depleção de fumarato como um mecanismo de ação crítico.
