Una sola proteína en las células hepáticas repara el daño y bloquea la cicatrización

La enfermedad hepática afecta a cientos de millones de personas en todo el mundo, y uno de sus aspectos más complejos es que las mismas células responsables de la curación —las células estrelladas hepáticas (HSCs, por sus siglas en inglés)— también impulsan la fibrosis, o cicatrización patológica, cuando se activan de forma crónica. Identificar una única diana molecular capaz de inclinar a las HSCs hacia la reparación y alejarlas de la cicatrización ha sido uno de los grandes objetivos de la investigación en hepatología.

Este estudio, publicado en Hepatology, utilizó modelos murinos de lesión hepática aguda y crónica inducida por tetracloruro de carbono (CCl4) para comparar la expresión génica de las HSCs en distintos estados de lesión. Mediante el análisis de datos de secuenciación de RNA de HSCs primarias y conjuntos de datos de RNA-seq de célula única disponibles públicamente, los investigadores identificaron a Lhx2, un factor de transcripción, como regulador clave de la doble funcionalidad de las HSCs. Cabe destacar que la expresión de Lhx2 fue significativamente mayor en tejido hepático sano en comparación con tejido hepático fibrótico, tanto en muestras de ratón como humanas.

Los experimentos funcionales demostraron que la supresión de Lhx2 deterioró la recuperación hepática y redujo la proliferación celular tras una lesión aguda. Por el contrario, la sobreexpresión de Lhx2 específica de HSCs aceleró la proliferación de hepatocitos y redujo la fibrosis tras una lesión crónica. En cuanto al mecanismo, Lhx2 suprimió los comportamientos de las HSCs activadas —incluidas la fibrogénesis, la proliferación y la migración— mediante la regulación al alza de SMAD6, que bloquea la vía de señalización profibrótica TGF-β. Lhx2 también actuó como regulador upstream del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), un mediador fundamental de la regeneración hepática.

Estos hallazgos posicionan a Lhx2 como una diana terapéutica de doble función poco común: una que simultáneamente promueve la reparación tisular y previene la cicatrización patológica. Esto tiene una relevancia clínica significativa, ya que la mayoría de las estrategias antifibróticas actuales no favorecen también la regeneración.

Entre las advertencias cabe señalar que el estudio es principalmente preclínico, basándose en modelos murinos y en el análisis de conjuntos de datos humanos. La traslación a intervenciones terapéuticas en humanos requerirá una validación adicional en entornos clínicos.