Perché i vaccini standard falliscono negli adulti più anziani e cosa funziona davvero

La popolazione mondiale di età pari o superiore a 65 anni è destinata a quasi raddoppiare, passando da 761 milioni nel 2021 a 1,6 miliardi entro il 2050. Questo cambiamento demografico ha profonde implicazioni per la salute pubblica, poiché gli anziani sono colpiti in modo sproporzionato dalle malattie prevenibili con i vaccini, tra cui influenza, herpes zoster, RSV e COVID-19. I costi sanitari pro capite per gli americani over 65 sono da tre a cinque volte superiori rispetto a quelli degli adulti più giovani, a sottolineare le implicazioni economiche del mantenimento in buona salute delle popolazioni anziane attraverso strategie preventive come la vaccinazione.

La sfida biologica centrale è l'immunosenescenza — il progressivo rimodellamento sia dell'immunità innata che di quella adattativa con l'avanzare dell'età. I cambiamenti principali includono una riduzione delle popolazioni di linfociti T e B naïve, l'accumulo di linfociti T memoria terminalmente differenziati, una riduzione della chemiotassi e della citotossicità nelle cellule immunitarie innate e una produzione disregolata di citochine. Questi cambiamenti determinano l'«inflammaging», uno stato di infiammazione sistemica cronica di basso grado caratterizzato da livelli elevati di IL-6, IL-1β e TNF. L'inflammaging è di per sé un fattore di rischio per la fragilità, le malattie cardiovascolari, la neurodegenerazione e la mortalità accelerata — creando un circolo vizioso in cui la disfunzione immunitaria aggrava il carico di malattia, che a sua volta compromette ulteriormente l'immunità.

È importante sottolineare che la rassegna evidenzia come l'età cronologica sia un indicatore imperfetto della salute immunitaria. Il concetto di «immunobiografia» racchiude l'idea che il profilo immunitario di ogni individuo sia modellato da un'intera vita di predisposizioni genetiche, infezioni, vaccinazioni, farmaci, dieta, composizione del microbiota intestinale e fattori di stress psicosociale. Un importante studio sui gemelli ha dimostrato che i parametri immunologici divergono sempre di più con l'età anche in individui geneticamente identici, confermando l'influenza preponderante dei fattori ambientali. I dati dell'U.S. Health and Retirement Study hanno inoltre mostrato che i marcatori di immunosenescenza erano più pronunciati in alcune minoranze razziali ed etniche e negli individui con un livello di istruzione più basso, gruppi associati in modo indipendente a un maggiore rischio di infezione.

Tra le strategie di potenziamento vaccinale, le piattaforme mRNA hanno mostrato notevoli promesse durante la pandemia di COVID-19. Entrambi i vaccini mRNA anti-COVID-19 ampiamente utilizzati hanno generato forti risposte dei linfociti T e B negli adulti anziani, sebbene queste fossero misurabilmente inferiori rispetto a quelle dei soggetti più giovani — in particolare per quanto riguarda le risposte dei linfociti T — e gli individui fragili abbiano mostrato i maggiori deficit immunologici. L'efficacia nel mondo reale è rimasta elevata contro le forme gravi di malattia, nonostante queste risposte attenuate. I vaccini antinfluenzali ad alto dosaggio (45–60 µg di emoagglutinina per ceppo rispetto ai 15 µg standard) hanno dimostrato titoli anticorpali superiori, tassi di sieroconversione più elevati e una migliore efficacia clinica in studi randomizzati negli adulti anziani. Lo studio PREVENT-19 su un vaccino RSV a nanoparticelle ricombinanti negli adulti di 60 anni e oltre ha riportato un'efficacia del 94,1% contro le malattie del tratto respiratorio inferiore associate all'RSV di grado moderato-grave, illustrando come l'ottimizzazione dell'antigene possa superare alcune barriere immunitarie legate all'età.

I sistemi adiuvanti rappresentano la strategia più consolidata e costantemente efficace per potenziare l'immunogenicità dei vaccini negli adulti anziani. Il sistema adiuvante AS01 — che combina gli immunostimolanti MPL e QS-21 in una formulazione liposomiale — è utilizzato nel vaccino approvato contro l'herpes zoster (HZ/su) e nel vaccino contro la malaria (RTS,S). Negli adulti anziani, HZ/su adiuvato con AS01 ha dimostrato un'efficacia superiore al 90% contro l'herpes zoster indipendentemente dalla fascia d'età, un risultato particolarmente rilevante considerando che i vaccini vivi non adiuvati perdono efficacia in modo marcato con l'avanzare dell'età. La rassegna conclude che gli adiuvanti rimangono il gold standard per superare l'immunosenescenza nella progettazione dei vaccini, mentre le piattaforme mRNA offrono un promettente potenziale complementare — in particolare se i perfezionamenti della formulazione riusciranno a migliorare la durata della protezione e a ridurre la reattogenicità.